【临床试验】Navitoclax 2期临床试验数据表明对骨髓纤维化患者具有抗纤维化活性

2022 年 4 月 12 日。艾伯维今天公布了 navitoclax 与鲁索替尼联合治疗骨髓纤维化患者的 2 期试验的新数据。结果在美国癌症研究协会年会上公布（AACR 2022，摘要#LB108）。Navitoclax 是一种研究性一流的口服 BCL-XL/BCL-2 抑制剂，旨在激活癌细胞中的程序性细胞死亡（凋亡）。Navitoclax 及其安全性和有效性正在评估中，作为正在进行的 2 期和注册 3 期研究的一部分。

骨髓纤维化是一种罕见的、难以治疗的血癌，会导致骨髓中过多的瘢痕组织形成（纤维化）。通过逆转骨髓纤维化 (BMF) 和降低驱动基因变异等位基因频率 (VAF) 来测量抗纤维化活性已被建议作为测量骨髓纤维化疾病改变的潜在生物标志物，但它们与生存益处的关联尚未得到广泛关注描述。这些数据建立在艾伯维（AbbVie）改变血癌护理标准的历史基础上，这些血癌的需求明显未得到满足。

在 AACR 2022 上展示的结果来自 REFINE (NCT03222609)——一项评估 navitoclax 与 ruxolitinib（一种 JAK1/2 抑制剂）联合使用的 2 期试验，其中包括在至少 12 周内进展或反应不佳的骨髓纤维化患者鲁索替尼单药治疗。在试验早期入组的前 34 名患者中，先前 ruxolitinib 的中位暴露时间为 91 周（范围：19 周 - 391 周）。

在对 32 名可评估 BMF 改善的患者的探索性分析中，12 名（38%）在研究的任何时间点都有 ≥1 级的改善。对于驱动基因 VAF 降低，26 名患者可评估，6 名（23%）在第 24 周时降低 ≥20%。5 名患者同时获得 BMF 和 VAF 反应。

正如 Harrison2 等人之前提出的，所有患者的中位总生存期 (OS) 均未达到。对于 BMF 改善≥1 级的患者，中位 OS 未达到，而没有改善的患者为 28.5 个月。同样，驱动基因 VAF 降低 ≥ 20% 的患者也未达到中位 OS，而未达到 28.5 个月的患者也没有达到中位 OS。

所有 34 名患者 (100%) 经历了至少一次不良事件 (AE)，15 名 (44%) 经历了严重不良事件 (SAE)。 最常见的任何级别的 AE 是血小板减少症 (n= 30, 88%) 、腹泻 (n= 24, 71%)、疲劳 (n= 21, 62%) 和恶心 (n= 13, 38%)。最常见的 SAE 是肺炎（n = 4, 12%）和脾梗死（n = 2, 6%）。 没有出血的 SAE，血小板减少是可控和可逆的，通过减少/中断 navitoclax 和/或鲁索替尼的剂量. REFINE 是一项剂量发现研究，在这些发现之后降低了 navitoclax 的目标剂量。

“从这项探索性分析中获得的数据为未来的潜在临床研究带来了希望，”哈佛医学院医学助理教授、达纳-法伯癌症研究所医学博士 Jacqueline S. Garcia 说。“在这项分析中最值得注意的是表现出 VAF 和 BMF 反应的患者的总生存期，并且所有患者在分析时都还活着。这项 2 期试验的患者在进入研究时对 ruxolitinib 的反应不佳，然后有 navitoclax在试验中添加到 ruxolitinib 中。尽管存在高分子风险突变，VAF 和 BMF 反应仍发生，这表明 navitoclax 和 ruxolitinib 组合的潜在疗效可能与潜在的风险因素无关。

【关于 Navitoclax】

Navitoclax 是一种研究性口服 BCL-XL/BCL-2 抑制剂。BCL-2 蛋白家族是已知的细胞凋亡途径的调节剂。Navitoclax 未经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准。作为正在进行的第二阶段和注册第三阶段研究的一部分，它的安全性和有效性正在评估中。

艾伯维目前正在招募 navitoclax（TRANSFORM-1 和 TRANSFORM-2）联合鲁索替尼治疗骨髓纤维化的两项 3 期试验，该试验将招募 500 多名患者。该公司预计 2023 年 navitoclax 的关键试验读数和监管提交。

参考：

1. Mascarenhas J、Komrokji RS、Palandri F 等。两剂伊美司他治疗复发或难治性骨髓纤维化的随机、单盲、多中心 II 期研究。J 临床肿瘤学杂志。2021;10;39(26):2881-2892。
2. Harrison C、Garcia J、Somervaille T 等人。将 Navitoclax 添加到正在进行的鲁索替尼治疗中，治疗进展或反应不佳的骨髓纤维化患者：II 期安全性和有效性。J 临床肿瘤学杂志。2022;JCO2102188。
3. 辻本 Y. (1998)。Bcl-2 家族蛋白在细胞凋亡中的作用：凋亡体还是线粒体？细胞的基因：致力于分子和细胞机制，3（11），697-707。https://doi.org/10.1046/j.1365-2443.1998.00223.x