一代、二代靶向药耐药之后：泊那替尼（Ponatinib）治疗 CML 与 Ph+ ALL 的疗效、剂量与血管风险

摘要：泊那替尼是第三代BCR-ABL1抑制剂，治多种靶向药耐药或不耐受的CML与Ph+ALL，可覆盖T315I突变。慢性期45mg起始，达标后可减至15mg以降血管风险。国内已上市，未入医保。

一、治疗背景慢性髓性白血病为什么要警惕“耐药”

慢性髓性白血病（CML）是一种很有代表性的血液肿瘤，因为它的病因非常明确：第 9 号和第 22 号染色体发生“互换”（医学上叫易位），形成费城染色体，产生了 BCR-ABL1 融合基因。这个基因编码的蛋白像一台被卡住的“发动机”，持续运转，驱动白细胞不断增多。

费城染色体 t(9;22) 易位示意图：9 号染色体上的 ABL1 与 22 号染色体上的 BCR 融合，形成 BCR-ABL1 融合基因

2001 年，第一代靶向药伊马替尼上市，CML 从“几年内致命”变成了可以长期控制的慢性病，这是肿瘤治疗史上最著名的成功故事之一。随后，达沙替尼、尼洛替尼等第二代药物相继上市，覆盖了大多数耐药突变。

但问题并没有完全解决。有一部分患者在用药过程中，BCR-ABL1 基因又发生了新的突变，导致药物“抓不住”它，疗效随之下降，这就是耐药。而其中最难对付的一种，叫 T315I。

二、作用机制T315I 突变为什么让一代、二代靶向药失效

T315I 常被医生形容为“门卫突变”。可以这样理解：药物的结合位点像一把锁，靶向药是配套的钥匙。而 T315I 突变相当于把锁芯换掉了——钥匙插不进去，或者插进去也转不动。

具体来说，这个突变发生在 ABL1 蛋白的第 315 位：原本的苏氨酸（T）被异亮氨酸（I）取代。后果有两个：一是体积更大的异亮氨酸在结合口袋里形成“空间障碍”，很多药物根本挤不进去；二是原本与药物形成关键连接的位点丢失，结合能力大幅下降。

结果是：一代、二代靶向药对 T315I 几乎全部失效。而在伊马替尼耐药的患者中，T315I 又是最常见的单一突变之一。对这部分患者——尤其是已经进入加速期、急变期或合并 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的人——过去可用的选择非常有限。

三、疗效与风险泊那替尼的突破，以及它的血管风险

泊那替尼（Ponatinib）属于第三代 BCR-ABL1 抑制剂，是当时唯一能覆盖 T315I 的靶向药，2012 年获美国 FDA 批准上市，商品名 Iclusig，国内商品名为英可欣。

它的设计思路很巧妙：在分子中间用一根“碳碳三键”做连接，使整个分子变得细长、有延展性，这样就能绕开 T315I 突变造成的空间障碍，仍然牢牢结合在原来的位置上。也正因为这一设计，它对天然型和包括 T315I 在内的多种突变型都有抑制作用。

但它也付出了代价。在上市后的临床使用中，医生发现泊那替尼可能引起动脉闭塞事件，也就是心梗、脑卒中、外周动脉闭塞这类血管问题，发生率明显高于预期。这导致 FDA 一度要求暂停销售，随后恢复上市但收窄了适应症并加入黑框警告。

这件事在 CML 治疗史上留下了一个重要教训：一个药的“有效性”和“安全性”必须放在同一张天平上衡量。因此泊那替尼长期被定位为“后线用药”，用于对至少两种靶向药耐药或不耐受、或存在 T315I 突变的患者，不推荐用于新诊断的慢性期 CML 患者。

四、疗效数据PACE 研究里各期患者的缓解情况

支持泊那替尼获批的关键研究叫 PACE Ⅱ 期试验，纳入了 449 位对既往靶向药耐药或不耐受的 CML 与 Ph+ ALL 患者，其中相当一部分携带 T315I。研究结果显示各期患者都能获得有意义的缓解（以下为近似数值）：

慢性期 CML：约 60% 的患者达到主要细胞遗传学缓解（可以理解为“染色体层面的明显好转”）。

加速期 CML：约 57% 的患者达到主要血液学缓解（可以理解为“血象的明显改善”）。

急变期 CML：约 31% 的患者达到主要血液学缓解。

Ph+ ALL：约 33% 的患者达到主要血液学缓解。

需要特别说明的是：不同期别的评估标准不一样，上面的数字不能简单横向比较。但它们的共同背景是——这些患者在参加研究之前，都已经被判定为对既往药物耐药或不耐受，可选方案极其有限。在这个前提下，能有三成到六成的人获得明显缓解，是有临床意义的。

五、剂量策略为什么先 45 mg、达标后降到 15 mg

既然疗效可靠、血管风险又高，那能不能通过调整剂量策略来降低风险？后来的 OPTIC 研究就是专门为此设计的。它比较了三种方案：45 mg 起始并达标后降至 15 mg、30 mg 起始并达标后降至 15 mg、以及全程 15 mg。

结果显示：在获得并维持良好分子学反应的患者中，把剂量降到 15 mg 之后，动脉闭塞事件的发生率明显下降（5 年随访的暴露校正发生率约为每 100 患者年 4.1、3.8 与 2.0 例），而疗效依然能够维持。这一策略随后被写进说明书。

用一句话概括这个思路：先用较高的起始剂量尽快压住病情，等指标达标后再降到较低的剂量长期维持，疗效不减、风险更低。这也是为什么慢性期 CML 患者在治疗过程中，医生会反复检查 BCR-ABL1 水平。

六、用法用量与监测要求

慢性髓性白血病慢性期：初始剂量 45 mg，每日口服一次。当 BCR-ABL1 的活性水平降至 1% 或更低时（按国际标准检测），可每日口服 15 mg 一次。如果出现反应减弱，可以重新调整回之前能够耐受的水平，即每天 30 mg 或 45 mg。如果 3 个月后仍未出现疗效，则应考虑停止治疗。

加速期 CML、急变期 CML，或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：初始剂量 45 mg，每日口服一次。

服药方式：可与食物一起服用或单独服用，药片需整片吞服。

剂量调整依据：血象、肝功能、血压以及心血管症状等，任何调整都必须由血液科医生决定。

监测在泊那替尼治疗中格外重要。一方面，BCR-ABL1 转录本水平决定“什么时候可以安全减量”，这是剂量优化策略的核心；另一方面，血压、血脂、血糖和心血管症状的评估，决定“这个人还能不能继续用”。临床上常见的做法是按 3、6、12 个月的时间节点动态监测分子学反应，同时定期评估心血管风险因素。

慢性髓性白血病患者的外周血涂片：可见白细胞显著增多及不同成熟阶段的粒细胞

七、价格与可及性国内上市、价格与仿制药

泊那替尼原研药已经在国内上市，商品名英可欣（Iclusig），但目前尚未纳入医保。规格为 15 mg×10 片×1 板×2 袋，每盒售价可能在一万元人民币左右。

与此同时，海外市场上有其他版本的在售产品，例如老挝版 15 mg×30 片的价格大约七百多元人民币，孟加拉版价格大约在一千多元人民币，药物成分与原研药基本一致。

需要提醒的是：不同国家与厂家的药品在质量管理体系与监管要求上存在差异，跨境购买还可能遇到假药、运输储存条件不达标、无中文说明书与不良反应处置支持等风险。是否使用、使用哪个版本，请与主治医生充分沟通，并优先选择合法合规渠道。

八、日常管理与安全提醒如何降低血管事件风险

泊那替尼的主要风险与血管有关，因此除了按时吃药和复查，日常生活管理同样重要。

戒烟。吸烟会明显增加血管事件风险，这一点在泊那替尼治疗中尤其关键。

控制血压、血脂、血糖。定期测量并记录，把数据带给医生看。

出现这些症状立刻就医：胸痛胸闷、一侧肢体麻木无力、说话不清、视力突然变化、走路时小腿疼痛等，都可能是血管事件的信号。

不要自行停药。血压升高或不适时，应先就诊评估，由医生决定是否暂停或调整用药。

按时间节点复查 BCR-ABL1。它是判断剂量能否下调、疗效是否维持的核心指标。

注意药物相互作用。把正在使用的其他药物和保健品如实告知医生。

九、患者常见问题 FAQ

Q1：为什么泊那替尼不能作为一线用药？

A：因为动脉闭塞等血管事件的风险较高，而新诊断的慢性期 CML 患者用一代、二代靶向药已经能获得很好的长期疗效，没必要承受更高的心血管风险。所以它被定位为后线用药，用于耐药、不耐受或 T315I 阳性等特殊人群。

Q2：T315I 阳性是不是只能用泊那替尼？

A：泊那替尼是目前覆盖 T315I 的成熟选择之一。此外，近几年也有针对 T315I 的新一代药物在国内外获批或进入临床；对符合条件的患者，异基因造血干细胞移植仍是根治性手段。具体选择需由血液科团队综合判断。

Q3：吃了药血压升高、胸闷，需要停药吗？

A：不要自行停药，但必须马上就诊。血压升高、胸痛、肢体麻木无力、言语不清、视力突然变化，都可能是血管事件的信号，需要急诊评估。是否暂停或调整用药由医生决定。

Q4：为什么医生总是要查 BCR-ABL1？

A：因为它是决定剂量的关键。慢性期患者在 BCR-ABL1 降至 1% 或更低时可以考虑减到 15 mg；如果 3 个月仍无疗效，则要考虑停止治疗。没有分子学监测，就没有安全的剂量优化。

Q5：国内能买到吗？医保能报销吗？

A：原研药已在国内上市，但目前尚未纳入国家医保。具体购药与报销情况，请以当地医院、药店和医保部门的最新答复为准。

参考资料

美国 FDA 批准的 ICLUSIG（ponatinib）说明书： https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/203469s022lbl.pdf

Cortes JE, et al. A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias. N Engl J Med. 2013;369(19):1783-1796： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24180433/

OPTIC 研究长期随访结果（Leukemia）： https://www.nature.com/articles/s41375-026-03009-x

ClinicalTrials.gov：OPTIC（NCT02467270）泊那替尼剂量优化研究： https://clinicaltrials.gov/study/NCT02467270

国家药品监督管理局药品查询平台： https://www.nmpa.gov.cn/

国家医疗保障局： http://www.nhsa.gov.cn/

作者：骏熙|药得医学编辑团队

医学审核：马志娟|药得医学审核团队

更新日期：2026年10月28日