FDA撤销了在先前治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中使用阿达格拉西布（Adagrasib/Krazati）加西妥昔单抗的适应症

2026年9月1日，FDA取消了阿达格拉西布（Adagrasib）联合西妥昔单抗（cetuximab ）-Erbitux治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结结直肠癌（CRC）患者的加速批准适应症，这些患者先前接受过氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。这项监管决定是根据2026年ESMO胃肠道癌症年会上提交的3期KRYSTAL-10试验（NCT04793958）的最终数据读出的。研究结果表明，该试验未达到统计学上显着的总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）益处的双重主要终点，使用阿达格拉西布联合西妥昔单抗与化疗相比，对KRAS G12C突变的转移性CRC（mCRC）患者进行一线氟嘧啶治疗。

KRYSTAL-10的设计是什么？

这项全球性，随机，开放标签的研究招募了经组织学证实的具有KRAS G12C突变的mCRC患者，这些患者在使用含氟嘧啶的奥沙利铂或伊立替康的方案进行一线治疗期间疾病进展。患者还需要ECOG表现状态为0或1。患者被随机分配为1:1，每天两次接受600mg的阿达格拉西布联合西妥昔单抗，每2周500 mg/m2，或研究者选择FOLFIRI（亚叶酸钙，氟尿嘧啶和伊立替康）或改良FOLFOX（亚叶酸钙，氟尿嘧啶和奥沙利铂），有或没有VEGF/VEGFR抑制剂。

主要次要终点包括总体缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），1年OS率和安全性。

KRYSTAL-10的关键疗效数据是什么？

在最少26.4个月的随访中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗（n=231）的中位OS为21.6个月（95%CI，18.4-25.5），而化疗为21.7个月（95%CI，18.0-24.8）（n=230；HR，0.83；95%CI，0.67-1.03；P=0.0938）。接受阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的患者的12个月，30个月和36个月OS率分别为73.4%，38.0%和27.1%。在接受化疗的患者中，这些比率分别为70.1%，27.3%和22.5%。

在最少16.4个月的随访中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的中位PFS为7.5个月（95%CI，6.3-9.2），而化疗为8.1个月（95%CI，7.3-9.2；HR，0.89；95%CI，0.71-1.13；P=0.3241）。这些组的12个月PFS率分别为30.2%和24.4%。18个月的PFS率分别为20.0%和15.4%。

阿达昔布联合西妥昔单抗的ORR为47%（95%CI，40%-53%），而化疗组为16%（95%CI，11%-21%）（差异31%；95%CI，23%-39%）。阿达昔布联合西妥昔单抗治疗的中位DOR为9.2个月（95%CI，7.4-11.1），化疗为9.4个月（95%CI，5.6-11.8）。

在KRYSTAL-10中看到了哪些安全数据？

阿达格拉西布/西妥昔单抗组（n=230）中98%的安全性可评估患者（n=230）报告了与任何级别治疗相关的治疗紧急不良反应（TEAE），而化疗组（n=206）中的患者为96%。46%和55%的患者分别观察到3至5级治疗相关的TEAE。分别有9%和12%的患者出现严重的治疗相关TEAE。分别有3%和2%的患者出现导致治疗中断的治疗相关TEAE。化疗组报告了一例与治疗相关的死亡（由于败血症）。

阿达格拉西布联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变的mCRC中的监管历史是什么？

2024年6月21日，FDA批准加速批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性CRC的成年患者的联合治疗，该试验由FDA批准的试验确定，这些患者先前曾接受过氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。这一监管决定得到了1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的数据的支持，其中在单臂试验中接受阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的患者中，确诊的ORR为34%（95%CI，25%-45%），包括所有部分反应。此外，中位DOR为5.8个月（95%CI，4.2-7.6）。

参考资料：https://www.onclive.com/view/fda-withdraws-indication-for-adagrasib-plus-cetuximab-in-previously-treated-kras-g12c-mutated-mcrc