在新诊断的FLT3突变的AML中，吉瑞替尼与米哚妥林的疗效相当，但未达到3期主要终点

吉瑞替尼（gilteritinib）-Xospata治疗引起的总生存（OS）结果与新诊断的FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的米哚妥林（Midostaurin）-Rydapt相当，尽管在3期HOVON156/AMLSG28-18/PASHA试验（NCT04027309）中错过了主要终点，其数据在2026年EHA大会上发表。中位随访43.2个月（95%CI，42.6-44.1），两组均未达到中位OS（NR）（HR，1.02；95%CI，0.81-1.28；P=0.864）。吉瑞替尼（n=384）的48个月OS率为59%，而米哚妥林（n=384）的OS率为60%。OS结果在患者亚组中具有可比性，包括年龄和FLT3突变类型。

在新诊断的FLT3突变的AML中研究吉瑞替尼的理由是什么？

大约30%的新诊断AML患者存在FLT3突变。此外，大约20%至25%的AML成年患者存在FLT3-ITD突变，大约7%至8%的AML成年患者存在FLT3-TKD突变。目前，一线FLT3突变的AML使用第一代抑制剂米哚妥林或第二代抑制剂奎扎替尼quizartinib（Vanflyta）进行治疗。米哚妥林于2017年被FDA批准与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导以及阿糖胞苷巩固联合用于治疗新诊断的FLT3突变AML的成年患者，基于3期PROLARY试验（NCT00651261）的数据，其中在标准化疗中加入米哚妥林与单用化疗相比，死亡风险降低了23%（HR，0.77；95%CI，0.63-0.95；双侧P=0.016）

根据第三阶段QuANTUM First试验（NCT02668653）的数据，奎扎替尼于2023年被FDA批准与标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导和阿糖胞苷巩固相结合，并作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变AML的成年患者，其中奎扎替尼联合化疗与安慰剂联合化疗相比，OS改善有统计学意义（HR，0.78；95%CI，0.62-0.98；双侧P=0.0324）

吉瑞替尼是一种有效的，高选择性的第二代FLT3抑制剂，对FLT3的ITD和TKD变异均具有活性。根据ADMIRAL 3期试验（NCT02421939）的数据，这是目前复发/难治性FLT3突变AML患者的护理标准，已于2018年获得FDA批准用于该适应症，其中吉瑞替尼产生OS益处与挽救性化疗（HR，0.64；95%CI 0.49-0.83；P=0.0004）

HOVON156/AMLSG28-18/PASHA试验的设计是什么？

多中心，开放标签的HOVON156/AMLSG28-18/PASHA在欧洲12个国家和澳大利亚的193个地点进行。它招募了成年FLT3突变的新诊断AML或骨髓增生异常综合征患者，其中原始细胞过多2；值得注意的是，后者被排除在本分析之外。患者需要患有FLT3-ITD或TKD突变疾病，ECOG表现状态为0至2，并且有资格接受强化化疗。

患者被随机分配为1:1，接受阿糖胞苷加柔红霉素诱导治疗2个周期，加上吉瑞替尼或米哚妥林，然后采用以下1种方案进行巩固治疗：

-伊达比星加阿糖胞苷（IDAC）或米托蒽醌/依托泊苷（ME）加吉瑞替尼（吉瑞替尼组）或米哚妥林（米哚妥林组）

-自体造血干细胞移植（auto-HSCT）

-异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

然后，患者接受了长达1年的维持治疗，无论是吉瑞替尼（对于吉瑞替尼组的患者）还是米哚妥林（对于米哚妥林组的患者）。在诱导/巩固阶段的第8天至第21天，每天口服120 mg吉瑞替尼，并在维持阶段的28天周期内每天以该剂量水平口服。米哚妥林在诱导/巩固阶段的第8天至第21天每天两次口服50 mg，在维持阶段的28天周期内每天以该剂量水平口服。

患者按年龄（≤60岁vs≥61岁），突变状态（FLT3-TKD vs FLT3-ITD等位基因比<0.5 vs FLT3-ITD等位基因比≥0.5）和化疗巩固政策（ME vs IDAC）进行分层。操作系统是主要终点。关键的次要终点包括EFS，诱导后的完全缓解（CR）率和改良的EFS。选择的其他次要终点包括RFS，血液学计数恢复和安全性。

在新诊断的FLT3突变的AML中，吉瑞替尼还有哪些其他疗效数据？

两组诱导治疗后CR率相当，吉瑞替尼组为78.9%（95%CI，74.5%〜82.9%），米哚妥林组为83.3%（95%CI，79.2%〜86.9%）（治疗差异为-4.4%；95%CI为-10.0〜1.1；P=0.128）。吉瑞替尼组的CR不完全计数恢复率和无形态白血病状态率分别为2.9%和3.9%，而米哚妥林组分别为3.6%和小于0.1%。

与米哚妥林组（n=320）相比，吉瑞替尼组（n=303）的可评估患者的RFS中位数更长，复发率更低。中位RFS为NR（95%CI，NR-NR），吉瑞替尼组为NR（95%CI，24.7个月NR），米哚妥林组为NR（95%CI，0.54-0.88；P=0.003），复发率分别为21.5%和35.9%。

事后分析显示，在经历疾病复发（n=115）的米哚妥林组患者中，吉瑞替尼是最常用的后续治疗（50%）。总体而言，在这些患者中，随后的FLT3抑制率为55%。还报道了使用除吉瑞替尼（15%），allo-HSCT（34%）和其他治疗（70%）以外的FLT3抑制剂。在经历疾病复发的吉瑞替尼组患者中（n=65），吉瑞替尼作为后续治疗的频率较低（17%）。在这些患者中，随后的FLT3抑制率为25%。还报道了使用除吉瑞替尼（12%），allo-HSCT（22%）和其他治疗（75%）以外的FLT3抑制剂。

在经历疾病复发的吉瑞替尼组患者中，首次复发后的中位OS为7.2个月（95%CI，5.6-11.2）；米哚妥林组的该值为10.2个月（95%CI，7.5-18.0）。首次复发后24个月的OS率分别为17.8%（95%CI，8.6%〜29.6%）和37.3%（95%CI，28.1%〜46.4%）。

吉瑞替尼在新诊断的FLT3突变AML中的安全性如何？

在吉瑞替尼组（n=384）的安全性可评估患者中，2级或更高级别的治疗紧急AE（TEAE；99.5%），3级或更高级别的TEAE（96.9%），严重AE（68.2%）和治疗相关的严重AE（51.0%）。在米哚妥林组（n=382）的安全性可评估患者中，这些比率分别为99.2%，96.6%，59.4%和40.6%。这些组中最常见的2级或更高级别TEAE是发热性中性粒细胞减少症（55.7%；56.5%），腹泻（49.5%；50.3%），败血症（49.0%；38.2%），口腔粘膜炎（33.6%；38.0%），肺部感染（33.1%；30.6%）和低钾血症（29.2%；31.2%）。吉瑞替尼组治疗相关的2级或更高级别和3级或更高级别AE的发生率分别为94.5%和87.2%，而米哚妥林组分别为94.8%和88.2%。这些武器中最常见的严重AE是感染和感染（43.2%；35.6%）；胃肠道疾病（8.3%；9.4%）；呼吸，胸部和纵隔疾病（7.0%；7.6%），心脏疾病（6.8%；6.8%），血液和淋巴系统疾病（6.0%；5.5%）和免疫系统疾病（6.0%；3.9%）。

TEAE导致吉瑞替尼组15.9%的患者死亡，而米哚妥林组为11.8%，包括感染和感染（9.4%；5.8%）；一般疾病和管理（1.6%；1.6%）；和呼吸，胸部和纵隔疾病（1.8%；0.8%）。30天死亡率分别为5.5%和3.1%，死亡原因包括肺炎（4.8%；8.3%），其他感染（52.4%；41.7%），出血（4.8%；0%）和其他原因（38.1%；50.0%）。60天死亡率分别为8.9%和6.0%，死亡原因包括白血病（2.9%；8.7%），肺炎（5.9%；4.3%），其他感染（44.1%；39.1%），出血（2.9%；0%），其他原因（41.2%；47.8%）和未知原因（2.9%；0%）。

与米哚妥林相比，吉瑞替尼观察到血液学恢复延迟。吉瑞替尼组（n=383）可评估患者中性粒细胞绝对计数恢复大于1.0的中位时间为33天，米哚妥林组（n=379）为28天。在吉瑞替尼组（n=383）的可评估患者中，血小板计数恢复大于100的中位时间为31天，而在米哚妥林组（n=380）中为27天。

参考资料：https://www.onclive.com/view/gilteritinib-yields-comparable-efficacy-vs-midostaurin-in-newly-diagnosed-flt3-mutated-aml-but-fails-to-meet-phase-3-primary-end-point