比美替尼/贝美替尼片获得FDA批准用于黑色素瘤/非小细胞肺癌

45mg剂量的比美替尼/贝美替尼（Binimetinib）片获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的初步批准，其简称新药申请（ANDA）可与恩考芬尼/安可非尼（encorafenib）-Braftovi联合用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，或用于BRAF V6 00E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。获批的ANDA在治疗上与参考上市药物比美替尼相当，剂量为15mg。

根据新闻稿，该药物开发商是根据法案就该浓度提交第四段认证的唯一第一个申请人，一旦获得最终批准，它将有可能获得180天的仿制药独家销售权。45毫克的初步批准是在该公司于2018年6月首次批准比美替尼 15毫克片剂之前获得的初步批准。

监管和指示背景

比美替尼是一种可逆的MEK1/MEK2抑制剂，经批准与恩考芬尼联合使用，用于治疗2种BRAF驱动的恶性肿瘤：携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，以及携带BRAF V 600E突变的转移性NSCLC，每种都是通过FDA批准的测试检测到的。标记剂量为45mg，每天口服两次，有食物或没有食物服用，持续到疾病进展或不可接受的毒性；中度或重度肝损伤患者需要减少剂量30mg，每天两次。2治疗开始前必须确认突变状态——通过黑色素瘤的肿瘤样本，或非小细胞肺癌的肿瘤或血浆样本。

黑色素瘤疗效：COLUMBUS试验

黑色素瘤适应症得到了COLUMBUS（NCT01909453）的支持，这是一项随机、开放标签、3期试验，将577名BRAF V600E/K突变型不可切除或转移性黑色素瘤患者按1:1:1的比例随机分配到恩考芬尼450mg每日一次，联用比美替尼45mg每日两次，恩考芬尼单药治疗或维莫非尼。在最初的分析中，与维莫非尼相比，联合用药将进展或死亡风险降低了46%（维莫非尼；中位无进展生存期[PFS]，14.9对7.3个月；HR，0.54），并提高了中位总生存期（OS；33.6对16.9个月；心率，0.67）。，客观反应率（ORR）为63%对40%。随后的7年里程碑式更新报告称，恩考芬尼联合比美替尼的7年无进展生存率和总生存率分别为21.2%和27.4%，而维莫非尼为6.4%和18.2%，在延长的随访期内加强了联合用药的持久长期益处。

非小细胞肺癌疗效：PHAROS试验

非小细胞肺癌的适应症来源于PHAROS（NCT03915951），这是一项开放标签、单臂2期研究，对98名BRAF V600E突变转移性非小细胞癌患者进行恩考芬尼联合比美替尼治疗，其中59名患者为初次治疗，39名患者曾接受过治疗。通过独立放射学审查，初次治疗患者的ORR为75%（95%CI，62%-85%），既往治疗患者的OR为46%（95%CI，30%-63%）。24周后，初次治疗组的疾病控制率为64%（95%CI，51%-76%），而之前接受治疗的组为41%（95%CI，26%-58%）。研究人员得出结论，恩考芬尼联合比美替尼显示出有意义的临床益处，其安全性与批准的黑色素瘤适应症中观察到的一致。

安全概况

在这两种适应症中，FDA的标签都警告了新的原发性恶性肿瘤、心肌病、静脉血栓栓塞、眼部毒性（包括浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞）、间质性肺病、肝毒性、横纹肌溶解症、出血和胚胎-胎儿毒性。在COLUMBUS中，最常见的不良反应（≥30%）是疲劳、恶心、腹泻、呕吐和关节痛；13.6%的患者发生了浆液性视网膜病变。在PHAROS中，最常见的治疗相关不良反应（≥25%）包括疲劳、恶心、腹泻和呕吐。建议在整个治疗过程中对左心室射血分数、肝功能和眼科状态进行常规监测。

参考资料：https://www.cancernetwork.com/view/binimetinib-tablets-receive-tentative-fda-approval-in-melanoma-nsclc