在VIKTORIA-1中，在PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，与阿培利司相比，Gedatolisib联合用药将进展风险降低了一半

关键3期VIKTORIA-1试验（NCT05501886）的PIK3CA-突变队列的结果显示，与阿培利司（Alpelisib）-Piqray加氟维司群相比，一对基于Gedatolisib的方案将疾病进展或死亡风险降低了约50%，研究人员将其描述为二线激素受体阳性（HR+）、HER2-阴性（HER2-）晚期乳腺癌癌症的潜在新护理标准。

PAM途径和临床原理

PI3K/AKT/mTOR或PAM途径是HR+/HER2-乳腺癌症的关键致癌驱动因素，PIK3CA突变在这一人群中很常见。3目前批准的PAM途径抑制剂，包括alpelisib（PI3Kα抑制剂）、卡匹色替（AKT抑制剂）和依维莫司（mTORC1抑制剂），仅靶向该途径的单个节点，使肿瘤具有通过交叉激活非抑制靶点的潜在逃避机制。

由Celcuity开发的Gedatolisib布是一种研究性静脉内（IV）给药的多靶点PAM抑制剂，可同时阻断所有4种I类PI3K异构体mTORC1和mTORC2，从而诱导全面的途径抑制。临床前研究表明，与阿培利司、卡匹色替和依维莫司相比，Gedatolisib在PIK3CA-突变型和野生型癌症细胞系中具有优异的效力和细胞毒性。

VIKTORIA-1是第一个直接比较2种PAM途径抑制剂的3期临床试验。该试验招募了701名患者，无论PIK3CA状态如何，并在2个单独的队列中对患者进行了评估。先前报道了PIK3CA野生型队列的结果，显示与单独使用氟维司群相比，Gedatolisib三联和双联的风险比分别为0.24和0.33。目前的报告涵盖了PIK3CA突变队列，即研究2。

试验包括双倍和三倍研究药物

根据摘要，1名符合条件的患者患有HR+/HER2−晚期癌症，既往接受CDK4/6抑制剂加芳香化酶抑制剂治疗，既往未接受晚期疾病化疗，既往未使用PAM途径抑制剂，根据RECIST标准v1.1可测量疾病，糖化血红蛋白A1C低于6.5%。共有362名确诊PIK3CA突变的患者以3:3:1的比例随机分配到以下组别1：

（1）Gedatolisib三联：Gedatolisib（每周静脉注射180毫克，3周开/1周关）+哌柏西利（每天125毫克，21/7天）+氟维司群500毫克；

（2）对照：阿培利司（每日300mg）+氟维司群；

（3）Gedatolisib双药组：单独使用Gedatolisib加氟维司群。

该研究的主要终点是根据RECIST标准v1.1.1,2通过盲法独立中央审查评估的Gedatolisib三联疗法与阿培利司/氟维司群的无进展生存期（PFS）

疗效结果包括该人群中最强的反应

2026年3月9日，数据截止时，中位随访时间为11.0个月，试验达到了主要终点。Gedatolisib三联治疗（n=155）的中位PFS为11.1个月，而阿培利司/氟维司群治疗（n=155）为5.6个月，表示进展或死亡风险降低了50%（风险比，0.50；95%CI，0.37-0.68；P<0.0001）。gedatolisib双药组（n=52）的中位无进展生存期为11.3个月，而对照组为5.6个月（风险比为0.51；95%CI 为0.33-0.79；P<0.0013）。

反应数据进一步区分了Gedatolisib方案：三联方案的客观反应率（ORR）为48.9%，中位反应持续时间（DOR）为15.7个月，而阿培利司/氟维司群的ORR为26.0%，中位DOR为7.5个月。gedatolisib双峰产生的ORR为35.7%，显著持久的中位DOR为24.2个月。1,2

三联体患者11.1个月的中位PFS和48.9%的ORR都是在二线环境中接受基于内分泌的治疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌癌症患者3期试验中报告的最高值。

安全数据显示停药率低

Gedatolisib方案总体上耐受良好。与治疗相关的不良事件导致的停药率较低：Gedatolisib三联用药为2.6%，Gedatolisib三联用药为3.8%，阿培利司/氟维司群为7.1%。一个关键的区别是高血糖症的发生率显著降低，这是一种与PAM抑制剂相关的类效应毒性，三联和三联的所有分级率分别为15.0%和11.5%，而阿培利司/氟维司群为57.9%。Gedatolisib方案的口腔炎更为常见（三联组和三联组的所有分级率分别为61.4%和61.5%，而阿培利司/氟维司群为34.2%），尽管3级率较低，分别为16.3%和5.8%，而对照组为5.3%。

仅针对PI3Kα或AKT的治疗通常对PIK3CA突变型HR+/HER2晚期乳腺癌癌症患者提供适度的益处，这些患者在使用CDK4/6抑制剂治疗期间或之后病情有所进展。通过全面阻断PI3K/AKT/mTOR或PAM通路，gedatolisib与氟维司群联合使用，无论是否使用哌柏西利，表明与PAM通路的单一靶点抑制剂相比，它可以为这些患者提供2倍的生存可能性，而不会出现疾病进展或死亡。

对于HR+、HER2阴性、PIK3CA突变型晚期乳腺癌癌症患者，如果获得批准，Gedatolisib布方案将代表一种新的潜在治疗标准，这些患者在使用CDK4/6抑制剂治疗时或治疗后病情进展。在肿瘤学中，靶向治疗与同类药物相比，很少能同时提供更好的疗效和更好的安全性结果。第二次阳性的3期数据读数进一步强调了多靶点PAM抑制的广泛潜力，并增加了对HR+/HER2（晚期乳腺癌癌症）一线2期3期试验的兴奋。

参考资料：https://www.ajmc.com/view/in-viktoria-1-gedatolisib-combos-cut-risk-of-progression-by-half-vs-alpelisib-in-pik3ca-mutant-advanced-breast-cancer