吉瑞替尼在新诊断的FLT3突变AML中的疗效与米哚妥林相当，但未达到3期主要终点

吉瑞替尼/适加坦（Gilteritinib）治疗新诊断的FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的总体生存率（OS）结果与米哚妥林（Midostaurin）-Rydapt相当，尽管在HOVON156/AMLSG28-18/PASHA 3期试验（NCT04027309）中错过了主要终点。中位随访43.2个月（95%CI，42.6-44.1），两组均未达到中位OS（NR）（HR，1.02；95%CI，0.81-1.28；P=0.864）。吉瑞替尼组（n=384）的48个月OS率为59%，而美多司他林组（n=382）为60%。OS结果在患者亚组之间具有可比性，包括年龄和FLT3突变类型。

HOVON156/AMLSG28-18/PASHA试验代表了第一代与第二代FLT3抑制剂联合强化化疗治疗FLT3突变AML的第一个3期随机、头对头比较。观察到吉瑞替尼有利于提高无事件生存率[EFS]和无复发生存率[RFS]的一致趋势，这表明吉瑞替尼具有更大的生物活性。与吉瑞替尼组相比，米哚妥林组复发后生存率的提高与接受吉瑞替尼和/或异基因移植挽救的[患者]比例更高有关。

在新诊断的FLT3突变AML中研究吉瑞替尼的基本原理是什么？

FLT3突变存在于约30%的新诊断AML患者中。2此外，约20%至25%的AML成年患者携带FLT3-ITD突变，约7%至8%的AML成年病人携带FLT3-TKD突变。这些突变是疾病生物学的驱动因素，因此已经开发出抑制剂。

目前，一线FLT3突变AML用第一代抑制剂米哚妥林或第二代抑制剂奎扎替尼（quizartinib）-Vanflyta治疗。根据3期RATIFY试验（NCT00651261）的数据，米哚妥林于2017年获得美国食品药品监督管理局批准，与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导以及阿糖胞苷巩固联合治疗新诊断的FLT3突变急性髓系白血病成年患者，其中在标准化疗中加入米哚妥林比单独化疗降低了23%的死亡风险（HR，0.77；95%CI，0.63-0.95；双侧P=0.016）。

根据3期QuANTUM First试验（NCT02668653）的数据，奎扎替尼于2023年获得美国食品药品监督管理局批准，与标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导以及阿糖胞苷巩固联合使用，并作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变AML成年患者，其中奎扎替尼加化疗与安慰剂加化疗相比，OS改善具有统计学意义（HR，0.78；95%CI，0.62-0.98；双侧P=0.0324）。

吉瑞替尼是一种强效、高选择性的第二代FLT3抑制剂，对FLT3的ITD和TKD变异都有活性。根据3期ADMIRAL试验（NCT02421939）的数据，这是复发/难治性FLT3突变AML患者的当前标准护理，已于2018年获得美国食品药品监督管理局批准用于该适应症，其中吉瑞替尼与挽救性化疗相比产生了OS益处（HR，0.64；95%CI 0.49-0.83；P=0.0004）。

HOVON156/AMLSG28-18/PASHA试验的设计是什么？

多中心、开放标签的HOVON156/AMLSG28-18/PASHA在欧洲12个国家以及澳大利亚的193个地点进行。它招募了FLT3突变的新诊断AML或骨髓增生异常综合征的成年患者，这些患者有过多的母细胞2；值得注意的是，后者被排除在本分析之外。患者需要患有FLT3-ITD或-TKD突变疾病，ECOG性能状态为0至2，并且有资格接受强化化疗。患者按1:1的比例随机分配，接受阿糖胞苷加柔红霉素诱导治疗2个周期，再加上吉瑞替尼或米哚妥林，然后采用以下方案之一进行巩固治疗：

（1）伊达比星加阿糖胞苷（IDAC）或米托蒽醌/依托泊苷（ME）加吉瑞替尼（用于吉瑞替尼组）或米哚妥林（用于米哚妥林组）

（2）自体造血干细胞移植

（3）异基因造血干细胞移植

然后，患者接受了长达1年的维持治疗，使用吉瑞替尼（适用于吉瑞替尼组）或米哚妥林（适用于米哚妥林组）。

在诱导/巩固阶段的第8至21天，每天口服120mg吉瑞替尼，在维持阶段的28天周期内，每天以该剂量水平口服。在诱导/巩固阶段的第8至21天，每天两次口服50mg的米哚妥林，在维持阶段的28天周期内，每天以该剂量水平口服。患者根据年龄（≤60岁vs≥61岁）、突变状态（FLT3-TKD vs FLT3-ITD等位基因比值<0.5 vs FLT3-ITD等位基因比率≥0.5）和化疗巩固政策（ME vs IDAC）进行分层。OS是主要的终点。关键的次要终点包括EFS、诱导后的完全缓解率（CR）和改良的EFS。选定的其他次要终点包括RFS、血液计数恢复和安全性。

在新诊断的FLT3突变急性髓系白血病中，吉瑞替尼有哪些额外的疗效数据？

诱导治疗后，两组的CR率相当，吉瑞替尼组为78.9%（95%CI，74.5%-82.9%），米哚妥林组为83.3%（95%CI79.2%-86.9%）（治疗差异为-4.4%；95%CI为-10.0至1.1；P=0.128）。吉瑞替尼组CR不完全计数恢复率和形态学无白血病状态率分别为2.9%和3.9%，而米哚妥林组分别为3.6%和小于0.1%。

与米哚妥林组（n=320）相比，吉瑞替尼组（n=303）的可评估患者的RFS中位数更长，复发率更低。吉瑞替尼组的RFS中位数为NR（95%CI，NR-NR），而米哚妥林组为NR（95%CI，24.7个月NR）（HR，0.68；95%CI，0.54-0.88；P=0.003），这两个组的复发率分别为21.5%和35.9%。

事后分析显示，在米哚妥林组中出现疾病复发的患者中（n=115），吉瑞替尼是最常用的后续治疗（50%）。总体而言，在这些患者中，55%的患者随后使用了FLT3抑制。还报告了使用除吉瑞替尼（15%）、异基因造血干细胞移植（34%）和其他治疗（70%）以外的FLT3抑制剂。在吉瑞替尼治疗组中出现疾病复发的患者中（n=65），吉瑞替尼作为后续治疗的使用频率较低（17%）。在这些患者中，FLT3随后的抑制率为25%。还报告了使用除吉瑞替尼（12%）、异基因造血干细胞移植（22%）和其他治疗（75%）以外的FLT3抑制剂。

在经历疾病复发的吉瑞替尼组患者中，首次复发后的中位OS为7.2个月（95%CI，5.6-11.2）；该值在米哚妥林组为10.2个月（95%CI，7.5-18.0）。在这两个组中，首次复发后的24个月OS率分别为17.8%（95%CI，8.6%-29.6%）和37.3%（95%CI，28.1%-46.4%）。

吉瑞替尼在新诊断的FLT3突变AML中的安全性如何？

在吉瑞替尼组的安全性可评估患者中，报告了2级或更高级别的治疗紧急不良事件、3级或更高级的TEAE、严重不良事件和治疗相关的严重不良事件。在米哚妥林组的安全性可评估患者中，最常见的2级或更高级别TEAE是发热性中性粒细胞减少症、腹泻、败血症、口腔粘膜炎、肺部感染和低钾血。吉瑞替尼组与治疗相关的2级或更高和3级或更高等不良事件的发生率分别为94.5%和87.2%，而米哚妥林组分别为94.8%和88.2%。在这些相应的组别中，最常见的严重不良事件是感染和侵染；胃肠道疾病；呼吸、胸部和纵隔疾病、心脏疾病、血液和淋巴系统疾病和免疫系统疾病。

在吉瑞替尼组中，15.9%的患者死于TEAE，而在米哚妥林组中，这一比例为11.8%，包括感染和侵；一般性疾病和给药；呼吸、胸部和纵隔疾病。30天死亡率分别为5.5%和3.1%，死亡原因包括肺炎、其他感染、出血和其他原因。60天死亡率分别为8.9%和6.0%，死亡原因包括白血病、肺炎、其他感染、出血、其他原因和未知原因。

与米哚妥林相比，吉瑞替尼的血液学恢复延迟。吉瑞替尼组可评估患者的中性粒细胞绝对计数恢复大于1.0的中位时间为33天，米哚妥林e组为28天。吉瑞替尼组可评估患者血小板计数恢复大于100的中位时间为31天，而米哚妥林组为27天。

参考资料：更新于2026年6月14日，https://www.onclive.com/view/gilteritinib-yields-comparable-efficacy-vs-midostaurin-in-newly-diagnosed-flt3-mutated-aml-but-fails-to-meet-phase-3-primary-end-point