TALAPRO-3：他拉唑帕利联合恩扎卢胺改善HRR基因改变的mCSPC患者的rPFS

根据3期TALAPRO-3试验（NCT04821622）的结果，与单独使用恩扎卢胺相比，使用他拉唑帕利/泰泽纳（Talazoparib）加恩扎卢胺（enzalutamide）-Xtandi治疗携带同源重组修复（HRR）基因改变的转移性去势敏感前列腺癌癌症（mCSPC）的男性，显著延长了无放射学进展生存期（rPFS）。

背景和理由

TALAPRO-2 3期试验先前证明，在雄激素受体途径抑制剂恩扎卢胺（ARPI）中加入聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂他拉唑帕利（PARPi），可显著延长转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）的rPFS和总生存率（OS），在HRR基因替代疾病患者中观察到最大的益处。研究人员假设，在接受雄激素剥夺治疗（ADT）的HRR基因改变的mCSPC患者中，他拉唑帕利加恩扎卢胺（TALA+ENZA）可提高疗效。

试验设计

TALAPRO-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。关键的资格标准包括HRR基因改变的mCSPC，经CT或MRI骨扫描阳性或转移性病变证实，ECOG性能状态为0或1，正在进行ADT，以及之前不超过3个月的ADT，有或没有mCSPC的ARPI。之前不允许使用多西他赛治疗mCSPC。符合入组条件的HRR基因改变包括ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C的突变。

主要终点：rPFS

TALAPRO-3达到了其主要终点，表明与恩扎卢胺对照组相比，TALA+ENZA治疗使放射学进展或死亡风险降低了52%（HR，0.481；95%CI，0.357至0.647；P<0.0001）。TALA+ENZA组未达到中位rPFS（95%CI，未达到[NR]至NR），而PBO+ENZA治疗组为45.8个月（95%CI，37.7至NR）。rPFS的中位随访时间分别为37.6个月和37.7个月。在36个月时，TALA+ENZA的rPFS估计概率为76.6%（95%CI，70.8至81.4），而PBO+ENZA为56.2%（95%CI，50.0至62.0）。

根据BRCA突变状态进行的亚组分析表明，这两个亚组都有益处。在BRCA1/2突变亚组中，TALA+ENZA与放射学进展或死亡风险降低63%相关（HR，0.368；95%CI，0.222至0.609；P<0.0001）。中位rPFS为NR，而PBO+ENZA组为35.1个月（95%CI，18.6至NR）。在非BRCA1/2突变亚组中，观察到风险降低了43%（HR，0.567；95%CI，0.392至0.819；P=0.0022）；两组的rPFS中位数均为NR。

在事后分析中，rPFS通常在预先指定的亚组和HRR基因亚组（包括ATM和CDK12突变亚组）中更倾向于TALA+ENZA。

中期总生存期

在分析时，OS数据尚不成熟，但中期OS趋势倾向于TALA+ENZA。在中位OS随访时间分别为40.5个月和41.1个月时，TALA+ENZA组发生74例死亡，PBO+ENZA组发生91例死亡（HR，0.767；95%CI，0.564至1.044；P=0.0905）。TALA+ENZA的36个月OS概率估计为77.8%（95%CI，72.5至82.1），而PBO+ENZA为71.6%（95%CI66.0至76.4）。两组均未达到中位OS。

次要和探索性终点

临床相关次要终点与主要rPFS结果一致。PSA进展时间明显有利于TALA+ENZA，PSA进展风险降低49%（HR，0.513；95%CI，0.370至0.712；P<.0001）。TALA+ENZA的PSA反应率（下降50%或更多）为90.5%（95CI，86.5-93.5），而PBO+ENZA为86.5%（95%CI，82.0至90.1）（P=0.1194）。TALA+ENZA也延长了后续抗肿瘤治疗的时间（HR，0.514；95%CI，0.378至0.698；P<0.0001）。

在患有可测量疾病的患者中，TALA+ENZA的客观反应率为74.7%（95%CI，64.8至82.7），而PBO+ENZA为67.0%（95%CI）（57.2至75.5）（P=0.2925）。TALA+ENZA的中位反应持续时间为NR，而PBO+ENZA为27.2个月（95%CI，19.5至39.6）。

安全

TALA+ENZA组79%的患者发生了3至4级治疗紧急不良事件（TEAE），而PBO+ENZA治疗组为41%。每组中有3%的患者报告了5级TEAE；在TALA+ENZA组中，与治疗相关的5级事件发生率不到1%，在PBO+ENZA治疗组中为0%。TALA+ENZA组69%的患者发生剂量中断，60%的患者剂量减少。然而，尽管经常调整剂量，但他拉唑帕利组中超过80%的患者能够继续治疗而不需要永久停药。在TALA+ENZA组中，19%的患者因不良事件而永久停药，而在PBO+ENZA治疗组中，这一比例为10%。

TALA+ENZA组中最常见的TEAE（≥15%的患者）是贫血（71%）、疲劳（28%）、中性粒细胞计数减少（27%）、中性白细胞减少（22%）、乏力（21%）和白细胞计数下降（21%）。特别关注的不良事件包括TALA+ENZA组3名患者的骨髓增生异常综合征（MDS）和PBO+ENZA治疗组1名患者的MDS，TALA+ENZA治疗组2名患者的急性髓系白血病（AML）和PBO/ENZA处理组0名患者的AML，以及TALA+ENXA治疗组7名患者的静脉栓塞和血栓形成事件和PBO+ANZA治疗组5名患者的事件。

患者报告的结果

在EORTC QLQ-C30全球健康状况/生活质量量表（估计平均差异为-3.7；95%CI为-6.5至-1.0）、身体功能域（-2.5；95%CI-5.1至0.1）、角色功能域（-27；95%CI/-6.0至0.6）、疲劳症状量表（3.2；95%CI-0.2至6.2）、疼痛量表（0.4；95%CI--2.4至3.2）和恶心/呕吐量表（1.2；95%CI-2.0至2.3）上，TALA+ENZA和PBO+ENZA组的患者报告结果（PROs）没有临床意义的差异，但食欲不振除外TALA+ENZA组的情况更糟（5.2；95%CI，2.5至8.0）。

结论

在HRR基因改变的mCSPC患者中，TALA加ENZA导致rPFS与活性ENZA对照相比具有临床意义和统计学意义的延长。rPFS的益处在临床亚组中是一致的，包括BRCA突变和非BRCA突变亚组。中期OS趋势倾向于TALA加ENZA。研究结果支持他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为HRR基因改变的mCSPC患者的潜在治疗选择，早期分子检测在这一患者群体中至关重要。

参考资料：更新于026年5月31日，https://www.urologytimes.com/view/talapro-3-talazoparib-plus-enzalutamide-improves-rpfs-hrr-gene-altered-mcspc