FLAME: 奥希替尼联合化疗可改善ctDNA持续EGFR突变型非小细胞肺癌患者的PFS

根据2026 ASCO年会上发表的随机FLAME研究（NCT04769388）的数据，与单独使用奥希替尼/泰瑞沙（Osimertinib）相比，奥西替尼加用卡铂和培美曲塞（Alimta）可提高晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存率（PFS），这些患者在开始使用奥希替尼一线治疗3周后出现持续循环肿瘤DNA（ctDNA）EGFR突变。

在联合治疗组（n=40）和单药治疗组（t=40）的中位随访时间分别为17.9个月（95%CI，12.5-23.1）和12.7个月（95%CI，7.1-16.0）时，研究者评估的中位无进展生存期为23.1个月，95%CI，12.65-29.24），与单独使用奥希替尼的12.7个月中位生存期相比（95%置信区间，12.45-18.07）（HR，0.54；90%CI，0.34-0.86；P=0.028）。主要分析是在68.8%的数据成熟度下进行的，联合治疗组有24起PFS事件，单药治疗组有31起。

此外，在所有预先指定的亚组中，支持该组合的PFS益处是一致的。这种效果在脑转移患者中最为明显（HR，0.24；95%CI，0.08-0.69），在65岁以下的患者中也观察到了这种效果（HR，0.44；95%CI，0.23-0.85），在ECOG表现状态为1的患者中同样如此（HR，0.51；95%CI:0.29-0.89）。

FLAME旨在测试动态、治疗中ctDNA是否可以识别那些从奥希替尼单药治疗中获益较少并有望从早期强化治疗中获益的患者。这些发现为动态ctDNA指导的个性化升级治疗策略提供了证据。

奥希替尼联合化疗的FLAME试验是如何设计的？

FLAME是一项前瞻性、多中心、随机研究，招募了至少18岁的患有局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的患者，这些患者携带外显子19缺失或L858R突变。1,2所有患者都接受了3周的一线奥希替尼治疗，并在3周时出现持续的血浆ctDNA EGFR突变，如Super ARMS-PCR所示，根据RECIST 1.1，没有疾病进展。患者的ECOG性能状态为0或1。无症状、稳定的脑转移患者符合条件。

共有80名患者被随机分配为1:1组，每天一次80mg的奥希替尼加上500mg/m²的培美曲塞，每3周在曲线下5处加卡铂，持续4至6个周期，然后维持奥希替尼加培美曲塞，或每天一次800mg的奥希替尼单药治疗。随机分组根据脑转移状态（是与否）和EGFR突变类型（外显子19缺失与L858R突变）进行分层。根据RECIST 1.1，研究者评估的PFS作为主要终点；次要终点包括18个月总生存率（OS）、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、安全性和耐药机制。

在448名被评估为合格的患者中，310名患者清除了血浆ctDNA EGFR突变，135名患者持续存在ctDNA EGFR变异；80人最终被随机分配。各组之间的基线特征是平衡的，包括脑转移，每组35%的患者都有脑转移。数据截止日期为2026年1月26日。

奥希替尼联合化疗治疗EGFR突变型NSCLC的额外疗效结果是什么

联合用药诱导的ORR为50%（95%CI，34%-66%），而单药治疗的ORR则为35%（95%CI,20%-50%），DCR分别为93%（95%CI-84%-100%）和98%（95%CI-100%）。联合用药的中位DOR为15.6个月（95%CI，5.9-不可评估[NE]），而单独使用奥希替尼为10.5个月（95%CI，4.3-19.5）。从随机分组开始评估反应，随机分组发生在一线奥希替尼开始使用3周后。

OS数据在37.5%成熟度时不成熟，联合治疗组有13起事件，单药治疗组有17起事件。联合治疗的18个月OS率为76.3%（95%CI，59.4%-86.9%），而单药治疗的OS率为74.6%（95%CI58.0%-85.5%）。此外，联合治疗未达到中位OS（95%CI，28.4-NE），而单药治疗为30.5个月（95%CI；22.7-NE）（HR，0.62；95%CI，0.29-1.30）。

在FLAME试验中，奥希替尼联合化疗的安全性如何？

在联合治疗组中，患者接受了4个周期的卡铂治疗（范围1-6），81%的患者完成了至少4个周期，培美曲塞治疗的中位数为9个周期（范围1至43）。在联合治疗组中，奥希替尼暴露的中位持续时间为18.6个月（范围为1.4-38.8），而在单药治疗组中为12.7个月。

在联合治疗组（n=37）中，73%的患者发生了3级或更高级别的治疗不良反应（TEAE），而在单药治疗组（n=41）中，这一比例为17%，严重TEAE的发生率分别为49%和15%。73%和7%的患者报告任何研究药物的剂量中断，32%和0%的患者报告剂量减少，16%和5%的患者报告停止任何研究药物治疗。每只手臂都有一人死亡。

将联合治疗组的3级或更高事件率主要归因于化疗相关的骨髓抑制。安全性特征与奥希替尼和铂类培美曲塞化疗的既定特征一致，与FLAURA2（NCT04035486）大致相当，没有新的安全性信号。

ctDNA生物标志物分析在EGFR突变型NSCLC中显示了什么？

在一项平行的观察性分析中，比较了ctDNA EGFR持续3周的患者（n=59）和3周清除的患者（n=59），持续性与较高的肿瘤内异质性、更频繁的共改变以及初始接触奥希替尼后较高的血浆ctDNA浓度有关。周将这些分子特征描述为支持在3周内对持续ctDNA患者进行早期联合治疗的理论基础。

FLAME是第一项前瞻性概念验证研究，表明ctDNA引导的早期强化可以改善这一人群的结果，并且数据支持基于分子特征的治疗升级策略的进一步研究。

参考资料：更新于2026年6月1日，https://www.onclive.com/view/osimertinib-plus-chemotherapy-improves-pfs-in-ctdna-persistent-egfr-mutant-nsclc