阿达格拉西布（Adagrasib）针对哪些基因靶点发挥作用

阿达格拉西布（Adagrasib）是一种专门针对KRAS G12C突变设计的小分子不可逆抑制剂，属于新一代KRAS靶向治疗药物。在精准肿瘤治疗体系中，它的核心价值在于“只针对特定突变亚型起效”，因此靶点高度明确且具有分子选择性。

1、核心靶点：KRAS G12C突变蛋白

Adagrasib的主要作用靶点是KRAS基因发生G12C突变后的异常蛋白。该突变使KRAS蛋白持续处于活化状态，从而驱动细胞异常增殖。Adagrasib能够与突变位点的半胱氨酸残基发生共价结合，将KRAS锁定在“非活性构象”，阻断其信号传导。

2、作用机制：不可逆共价抑制

与传统小分子抑制剂不同，Adagrasib通过不可逆结合方式持续抑制KRAS G12C蛋白功能，使其无法再激活下游RAF–MEK–ERK信号通路。这种机制决定了其在靶点特异性肿瘤中的持续抑制能力。

3、对野生型KRAS影响较小

Adagrasib具有高度突变选择性，对正常野生型KRAS蛋白影响较低，因此在理论上减少了对正常细胞信号通路的干扰，这也是其相对精准治疗特性的基础。

4、下游信号通路：MAPK通路抑制

KRAS G12C是MAPK通路的上游关键节点。Adagrasib通过阻断KRAS活性，间接抑制MAPK级联信号，从而减少肿瘤细胞增殖与存活信号输出。

5、适用肿瘤类型基于靶点表达

目前其主要适应证包括KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）以及部分结直肠癌（CRC）。这类肿瘤共同特点是存在明确驱动突变，依赖KRAS信号维持生长。

在KRAS G12C肿瘤异种移植模型中，Adagrasib能够诱导肿瘤生长抑制甚至部分消退，进一步证明其靶点依赖性作用机制。现有研究显示其脱靶活性相对较小，使其在精准靶向治疗中具有较好的选择性优势，但仍需关注长期耐药机制。

关键词标签：阿达格拉西布、Adagrasib、KRAS G12C、Krazati、靶向治疗、MAPK通路、非小细胞肺癌、结直肠癌、精准医疗、肿瘤靶点

参考资料：https://www.healio.com/clinical-guidance/drugs/krazati