COLOSOTO试验：索托拉西布+帕尼单抗+5-FU作为1L治疗KRAS G12C突变结直肠癌

一项新的前瞻性II期试验，ENGIC 01–PRODIGE 107–FFCD 2306–COLOSOTO，正在评估索托拉西布（AMG510，Sotorasib）、帕尼单抗（panitumumab）和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合用药作为不可切除的KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）的体弱和/或老年患者的一线治疗，这些患者不适合进行双重或三联化疗。

为什么这次审判很重要

大约五分之一的结直肠癌（癌症转移性患者年龄较大或身体虚弱，通常世界卫生组织表现为2或以上，无法安全地接受积极化疗。在这个亚组中，头对头随机研究没有表明，与单一药物治疗相比，添加第二种细胞毒性药物可以延长生存期。因此，氟嘧啶治疗（5-FU或卡培他滨）有时与生物制剂联合使用，仍然是公认的首选方案。AVEX和PANDA等早期研究的结果强化了这种方法，ESMO目前的建议支持将氟嘧啶与靶向治疗配对，作为这种情况下明智的首选。

KRAS G12C是一种在大约3%至4%的mCRC肿瘤中发现的突变，多年来一直被认为在分子水平上无法治疗。近年来，这一假设被推翻了。来自CodeBreaK 300 III期研究的数据显示，与常规三线疗法相比，索托拉西布与帕尼单抗联合使用可延长无进展生存期（PFS），PFS达到5.6个月对2.0个月（HR=0.48；p=0.005），这一结果促使美国食品药品监督管理局批准。后续的Ib期CodeBreaK 101试验将FOLFIRI分层到这一双样本上，并记录了先前未接受治疗的患者中78%的客观反应率，为目前正在招募的III期CodeBreaK 301研究打开了大门。

当与要求较低的化疗骨干配合使用时，针对KRAS G12C和EGFR阻断是否可以有效地治疗无法完全双重治疗的患者。COLOSOTO是第一个专门为解决这个问题而设计的前瞻性调查。

试验设计和治疗

COLOSOTO是一项开放标签、单臂II期研究，在多个欧洲中心进行，由法语国家消化癌症联合会（FFCD）赞助，PRODIGE和ENGIC小组支持。预计注册将于2028年9月结束，最终分析计划于2030年9月进行。符合资格标准的患者接受LV5FU2骨干治疗——第1天静脉注射400mg/m2的5-FU，与400mg/m2的亚叶酸（或其左旋形式的200mg/m²）一起给药，然后以2400mg/m2的剂量连续输注5-FU 46小时——第一天静脉注射6mg/kg的帕尼单抗，每天口服一次960mg的索托拉西布。每个周期持续两周，治疗持续到肿瘤进展、抑制性毒性或患者退出。

资格

要符合资格，患者必须具有经组织学证实不可切除的MSS/pMMR KRAS G12C突变的CRC，且之前未接受过转移性疾病治疗（允许之前进行辅助化疗）。他们也必须被视为不适合双联或三联化疗，定义为世界卫生组织PS为2，70-75岁患有PS 1-2，或75岁或75岁以上患有PS 0-2。根据RECIST 1.1，还需要可测量的疾病和超过六个月的预期寿命。

终点和统计设计

主要终点是8个月时存活且无进展的患者比例。该研究的预期8个月无进展生存率为70%，而零假设阈值为50%或更低。正在跟踪的其他结果包括中位无进展生存期、总生存期、最佳客观反应率、疾病控制率、进展时间、反应持续时间、治疗相关毒性、通过EORTC QLQ-C30和FACIT-GP5仪器报告的患者生活质量，以及使用G8筛查工具和老年核心数据集（G-CODE）的老年分析。

该统计框架依赖于Simon的两阶段方法，要求招募37名患者（35名可评估患者）。在最初的21名参与者之后，如果10名或更少的参与者在8个月内没有进展，该研究将因徒劳无功而停止。为了宣布该方案值得进一步开发，35名可评估的参与者中至少有22名需要达到生存基准。一旦前10名患者接受了至少两个月的治疗，独立数据监测委员会将安排安全检查。

转化研究

每位入选患者都必须提供肿瘤组织和连续抽血，包括在基线、第三个周期之前和疾病进展时进行循环肿瘤DNA（ctDNA）采样。目的是确定预测谁将从该方案中受益以及谁将产生耐药性的分子标记。

展望未来

COLOSOTO是首个前瞻性试验，旨在测试一种轻度化疗、KRAS G12C导向的联合疗法作为老年和体弱多发性结直肠癌患者的初始治疗。由于这些人中有很大一部分从未接受过第三线治疗，因此在护理的前端提供这种有针对性的策略可以帮助填补真正的空白。虽然缺乏对照组和队列规模有限将阻碍与当前标准方案的直接比较，但有利的结果将支持将KRAS G12C抑制的作用扩展到这一服务不足的患者群体的早期治疗中。

参考资料：更新于2026年5月7日，https://oncodaily.com/oncolibrary/colosoto-sotorasib-panitumumab-5-fu-crc