莫洛替尼（Momelotinib）联合Nuvisertib提高JAK预治疗R/R骨髓纤维化的安全性

在2025年分享的一项1/2期试验的结果表明，使用nuvisertib（TP-3654）和莫洛替尼/莫美替尼（Momelotinib）治疗复发/难治性骨髓纤维化（MF）患者，在使用至少1种JAK抑制剂治疗后，其结果更安全，症状负担、贫血结果和脾脏体积也有所改善。

在接受360mg每日两次或更高剂量nuvisertib治疗的复发/难治性疾病的可评估患者中（n=18），该组合表现出良好的耐受性，在任何时候都能使总症状评分降低58%，至少降低50%（TSS50），所有7种单体症状都绝对降低；在第24周，这一比率为42%。在第24周和任何给定时间，50%的患者脾脏体积减少至少25%（SVR25）。此外，贫血反应率为56%。这些结果包括3个主要反应和6个次要反应。

值得注意的是，这是第一项使用莫洛替尼治疗骨髓纤维化的联合研究，这是nuvisertib与莫洛替尼联合治疗的1/2期研究的初步数据，该研究已在复发或难治性骨髓纤维化患者中显示出临床反应。

理解这种联合治疗的科学依据

靶向PIM1和JAK介导的途径可能会解决导致骨髓纤维化患者持续症状负担、脾脏进展和细胞减少的情况。正是出于这个原因，nuvisertib是一种口服选择性PIM1抑制剂，与莫洛替尼联合使用。莫洛替尼是一种已经获得美国食品药品监督管理局批准的JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂，对骨髓纤维化患者的贫血有明显的活性和改善作用。Nuvisertib之前也在复发或难治性疾病中显示出单药活性。

正是基于这些互补的机制，研究人员旨在更好地理解这种双重抑制方法。莫洛替尼和nuvisertib的联合策略具有不同的作用机制和最小的重叠毒性，在骨髓纤维化中是有利的，值得评估。

考虑到这一点，启动了全球1/2期研究，并招募了原发性、真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者，这些患者之前接受过除莫洛替尼以外的JAK抑制剂治疗。关键的资格标准包括DIPSS中度-1或中度-2评分，或高风险疾病；血小板计数为50×10⁹/L或更大；血红蛋白低于10g/dL；脾肿大450cm³或以上；以及根据MF-SAF v4.0可量化的基线症状。

在治疗期间，nuvisertib从240mg增加到720mg，每天两次，与200 mg的莫洛替尼联合使用，每天一次。该研究的主要终点是安全性和耐受性，而次要终点包括脾脏体积减少、TTS减少、总生存期、骨髓纤维化变化和药代动力学。

突变分析显示，JAK2 V617F为61%，钙网蛋白为17%，MPL变异为22%，三阴性疾病为6%，其中61%携带定义为ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2或U2AF1的高分子风险突变。所有患者均接受过至少一种JAK抑制剂治疗，其中17%接受过两种或两种以上治疗，11%的患者治疗时间少于6个月，17%的患者治疗持续时间为6至12个月，72%的患者至少治疗12个月。

Nuvisertib联合莫洛替尼的安全性和早期疗效

该组合在整个剂量递增过程中表现出良好的安全性。在240mg、360mg、480mg和720mg每日两次的nuvisertib与200mg每日一次的莫洛替尼的剂量组中，发生了一次4级血小板减少症的剂量限制性毒性，但没有出血，也没有达到最大耐受剂量。三名患者（16.7%）因胃肠道不良反应（AE）需要调整剂量，目前正在招募中。

最常见的非血液学治疗引起的不良事件是1/2级腹泻、恶心、呕吐、疲劳和食欲下降；孤立的3级事件发生在恶心和呕吐，没有发生腹泻、疲劳、食欲下降或肌酐升高的3级或4级事件。至少20%的患者发生的其他非血液学事件包括4名患者的2级尿路感染。血液学毒性有限，在一小部分亚群中观察到血小板计数减少；2名患者出现2级，2名患者发生3/4级血小板减少症。

总的来说，这是一种耐受性很好的组合。我们没有发现单一疗法没有的新的安全信号。

骨髓纤维化的临床益处和持续发展

在接受每日两次或更高剂量nuvisertib 360 mg治疗的患者中（n=12），观察到有临床意义的症状和脾脏反应，症状持续改善。所有症状领域的深度减轻都得到了证实，包括疲劳、盗汗、早期饱腹感、腹部不适、左肋骨下疼痛和骨痛。个体症状分析表明，所有症状都有所减轻，包括疲劳评分正常化，接近非骨髓纤维化人群的水平。

该组合保持了血小板的稳定性，并在临床上显著改善了血红蛋白。此外，早期血小板下降迅速消退，在治疗过程中恢复到稳定的轨迹。这些发现与之前的nuvisertib单药治疗结果一致，其中该药物表现出非骨髓抑制活性，并允许血红蛋白和血小板持续稳定。

该组合产生了持续的临床效益，在分析时有12名患者仍在接受治疗，尽管有3名患者因不良事件而停药，2名患者停药，1名患者因医生决定进行干细胞移植而停药。此外，抗炎脂联素的增加和促炎报警素EN-RAGE的减少与观察到的症状改善程度相关。

总的来说，这些初步数据支持nuvisertib与莫洛替尼联合治疗骨髓纤维化的持续临床开发。

参考资料：更新于2025你拿12月12日，https://www.cancernetwork.com/view/nuvisertib-combo-improves-safety-in-jak-pretreated-r-r-myelofibrosis