达普司他的作用机制与反应原理是什么

达普司他（Daprodustat）是一种口服的HIF-PH抑制剂（Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor），其核心机制源自模拟体内缺氧状态，激活内源性促红细胞生成素（EPO）产生，从而改善慢性肾病相关性贫血（CKD-anemia）。正常情况下，人体通过HIF通路感知氧气浓度变化，当组织处于低氧状态时，HIF-α亚基逃避羟化并积聚，与HIF-β结合形成转录复合体，激活包括EPO、转铁蛋白（transferrin）及铁转运蛋白在内的多个与造血和铁代谢相关基因。而在慢性肾病患者中，由于肾小管间质纤维化及EPO产生细胞功能障碍，HIF通路激活受阻，导致红细胞生成减少。

达普司他通过抑制HIF-α的降解酶——脯氨酰羟化酶（PHD）活性，从而稳定HIF-α蛋白水平，促进其在细胞核内形成功能性HIF复合物，进一步促进EPO在肝脏和肾脏中合成，提高外周血红蛋白浓度。除了直接刺激EPO生成外，达普司他还能调节体内铁代谢，通过降低肝脏中铁调素（hepcidin）水平，增强铁的肠道吸收和骨髓利用，有效改善炎症状态下的功能性铁缺乏。此外，它还能提高转铁蛋白饱和度及血清铁水平，使其在免疫活性状态下的贫血患者中也具良好反应。

达普司他的这些作用具有时间依赖性和剂量依赖性，其半衰期设计允许每日一次口服服用，减少了传统促红素注射带来的不便，并且其升高Hb水平的速率更平缓，有助于减少快速纠正贫血相关的不良心血管事件。在临床应用中，该药的安全性与有效性已在多个大型III期试验中得到验证，为肾性贫血治疗提供了新型且更为生理的解决方案。

参考资料：https://en.wikipedia.org/wiki/Daprodustat

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