Adagrasib(阿达格拉西布)治疗KRASG12C基因突变非小细胞肺癌II期临床数据

阿达格拉西布Adagrasib 是一种 KRAS G12C抑制剂，不可逆地和选择性地结合 KRAS G12C，将其锁定在其非活性状态。Adagrasib 在 KRYSTAL-1 1-2 期研究的 1-1b 期部分显示出临床活性并具有可接受的不良事件特征。

在2期试验中，研究人员评估了 adagrasib（600 mg 口服，每天两次）在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效，这些患者之前接受过含铂化疗和抗程序性死亡 1 或程序性死亡配体 1 疗法。主要终点是通过盲法独立中央审查评估的客观反应。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
截至 2021 年 10 月 15 日，共有 116 名KRAS G12C患者- 已治疗突变的 NSCLC（中位随访时间，12.9 个月）；98.3% 之前接受过化疗和免疫治疗。在基线时有可测量疾病的 112 名患者中，48 名（42.9%）有确认的客观反应。中位缓解持续时间为 8.5 个月（95% 置信区间 [CI]，6.2 至 13.8），中位无进展生存期为 6.5 个月（95% CI，4.7 至 8.4）。截至 2022 年 1 月 15 日（中位随访时间，15.6 个月），中位总生存期为 12.6 个月（95% CI，9.2 至 19.2）。在 33 名既往接受过治疗的稳定中枢神经系统转移患者中，颅内确认的客观缓解率为 33.3%（95% CI，18.0 至 51.8）。97.4% 的患者发生了与治疗相关的不良事件——52.6% 为 1 级或 2 级，44 例为 3 级或更高。
尽管 NSCLC 的治疗取得了进展，但对于KRAS G12C突变的 NSCLC 患者，几乎没有有效的治疗选择。从历史上看，KRAS 一直被认为是“无药可救”的 突变靶点；然而，对 KRAS 的深入了解导致对候选药物的研究24以及最近批准 sotorasib 用于转移性KRAS G12C突变的 NSCLC 患者（基于 124 名患者的 37.1% 的客观缓解率）。
与 sotorasib 类似，Adagrasib是 KRAS G12C的选择性共价抑制剂；然而，报告的分子药理学差异是：sotorasib 的药物半衰期为 5 小时，而Adagrasib为 23 小时，Adagrasib的剂量依赖性延长暴露，以及Adagrasib的潜在 CNS 渗透。 在晚期KRAS G12C患者中，Adagrasib治疗的客观缓解率为 42.9%，中位缓解持续时间为 8.5 个月，中位无进展生存期为 6.5 个月，中位总生存期为 12.6 个月-突变的非小细胞肺癌。Adgrasib 在根据基线特征定义的大多数亚组中显示出临床疗效证据，包括在 CNS 转移患者中，以及在大多数分子相关性中。尽管选择每天两次 600 mg 作为 adagrasib 的 2 期剂量，但导致剂量中断或减少的不良事件分别发生在 61.2% 和 51.7% 的患者中。超过一半的不良事件严重程度较低，在治疗早期就开始了，很快就解决了，导致治疗中止率低（6.9%）。总体而言，44.8% 的患者出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。许多具有肿瘤反应的患者在治疗期间发生了剂量中断、减少或两者兼而有之。额外剂量水平（每天两次口服 400 毫克）的评估正在进行中。
最近的研究表明，KRAS G12C突变的 NSCLC 中 CNS 转移的发生率在诊断时约为 27% 至 42%，并且与预后不良有关。与第一代酪氨酸激酶抑制剂相比，奥希替尼、艾乐替尼和劳拉替尼等 CNS 渗透性酪氨酸激酶抑制剂的开发在某些具有特定遗传损伤的肿瘤中产生了更好的结果。在临床前研究中，阿达格拉西被证明可以穿透中枢神经系统，这可能部分是由其穿透组织的能力以及抑制 P-糖蛋白介导的外排介导的，因为它是 P-糖蛋白的底物和抑制剂. 对稳定中枢神经系统转移患者数据的回顾性分析显示，根据改良的 RANO-BM 标准，临床活动性颅内确认客观缓解率为 33.3%，颅内确认客观缓解的中位持续时间为 11.2 个月，中位颅内进展-免费生存5.4个月。Sotorasib 已通过 RANO-BM 在 16名具有稳定、已治疗的 CNS 转移的KRAS G12C突变 NSCLC 患者中进行评估，导致颅内缓解率为 13%。这些数据集有几个限制：它们本质上是回顾性的；中枢神经系统转移灶稳定且经过治疗，包括研究期间的先前放射治疗；并且使用 RANO-BM 标准在实体瘤中可能存在局限性。为了克服这些限制，一项前瞻性 1b 期队列正在评估 adagrasib 在患有活动性、未经治疗的 CNS 转移的KRAS G12C突变 NSCLC 患者中的作用。
另一个研究领域与观察到的反应率低于酪氨酸激酶抑制剂对其他驱动突变的反应率有关。一种可能性是晚期治疗可能降低了反应率；对以前未接受过治疗的患者进行评估可能会显示出更高的反应率，类似于使用其他酪氨酸激酶抑制剂的患者。
在这个 2 期试验中，Adagrasib为先前治疗过的晚期KRAS G12C突变 NSCLC患者带来了持久的临床益处。Adagrasib 继续在 KRYSTAL-1 研究中作为单一疗法和与其他疗法联合用于 NSCLC 和其他晚期实体癌进行评估。一项评估 adagrasib 与多西紫杉醇比较的 3 期试验正在招募既往接受过治疗的KRAS G12C突变 NSCLC 患者，其资格标准与 KRYSTAL-1（既往接受过铂类化疗和检查点抑制剂治疗的患者）相似（KRYSTAL-12； ClinicalTrials.gov 编号，NCT04685135. 在新标签中打开)，一项 2 期试验正在评估 adagrasib 单独和联合 pembrolizumab 作为晚期KRAS G12C突变 NSCLC (KRYSTAL-7; NCT04613596 ) 患者的一线治疗. 在新标签中打开）。
参考链接：Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204619?query=featured_home