RET融合在非小细胞肺癌常见治疗方法有哪些？

时间：2022.03.09作者：药得小编 浏览次数：225

肺癌在世界恶性肿瘤中排名第二，远期预后仍较差。非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%～85%。大多数NSCLC患者被诊断为晚期，以含铂联合化疗为主，但5年生存率仅为15%左右。NSCLC 中 RET 融合的发生率为 0.7% - 2%，并且与年龄较小和从不吸烟状态有关。在鉴定的12个融合基因中，最常见的伴侣基因是KIF5B、CCDC6和NCOA4。
RET 是一种原癌基因，于 1985 年首次在转化小鼠的 NIH/3T3 细胞中发现。它位于染色体 10q11.2 上，包含 21 个外显子，全长 60 kb。它编码 RET 跨膜受体激酶，这是增殖、分化、迁移所必需的。RET融合可激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK和JAK/STAT通路，进一步促进肿瘤增殖、分化、迁移。RET融合NSCLC的临床病理特征如下：年龄较小（60岁）、从不吸烟、腺癌、体积较小（≤3 cm）、淋巴结转移、低分化。它不太可能同时具有其他致癌驱动基因，这表明其自身的致癌驱动潜力。此外，RET 融合还与脑转移的高风险有关。
目前，RET 选择性 TKI，如普拉提尼pralsetinib 和塞尔帕替尼selpercatinib 是 RET 融合 NSCLC 患者的主要治疗方法。临床上发现获得性耐药。并探索含铂化疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）作为耐药后的治疗选择。
下面小编整理了目前常见的治疗方法：
RET选择性TKI
塞尔帕替尼Selpercatinib（Retevmo）
塞尔帕替尼Selpercatinib 是一种高度选择性的 RET 抑制剂，可以阻断 RET 受体酪氨酸激酶的三磷酸腺苷结合位点。由于目标特异性、耐受性和颅内疗效的良好特性，塞尔帕替尼Selpercatinib 成为许多欧洲患者的新有效选择。1/2期LIBRETTO-001试验共有105名RET融合NSCLC患者接受塞尔帕替尼Selpercatinib治疗，ORR（64%）和mDoR（17个月）有希望，这些患者的mPFS为16个月（16-18 ) (表 1）。基于抗肿瘤疗效和安全性，塞尔帕替尼Selpercatinib于2020年5月8日获FDA批准用于RET融合NSCLC。2021年，塞尔帕替尼Selpercatinib获EMA和Swiss-Medic批准用于二线或后线治疗。临床试验 LIBRETTO-321 旨在评估塞尔帕替尼Selpercatinib 对中国 RET 融合 NSCLC 患者的疗效。塞尔帕替尼Selpercatinib 治疗人群的 ORR 为 61.1%。90% 的患者在 6 个月后保持持续缓解。该研究表明，塞尔帕替尼Selpercatinib 也是中国 RET 融合 NSCLC 患者的一种有希望的治疗选择。目前，正在进行两项大型临床研究，即 LIBRETTO-121 和 LIBRETTO-431，以探索塞尔帕替尼Selpercatinib 在晚期实体瘤中的疗效。
表 1 MKI 和 TKI 在 RET 融合 NSCLC 中的应用

普拉替尼（Gavreto）

普拉替尼Pralsetinib 是第二种选择性 RET 抑制剂，对野生型 RET、RET 融合（包括最常见的 KIF5B-RET 和 CCDC6-RET）和突变（RET V804 L、RET V804 M 和 RET M918T）具有高效和选择性。普拉替尼Pralsetinib 的临床活性和安全性通过 ARROW 研究（全球多中心单臂 I/II 期试验）进行了调查。基于该研究结果，2020 年 9 月，普拉替尼Pralsetinib 被 FDA 批准为 RET 融合 NSCLC 的一线或后线治疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）2021年更新的数据显示，ORR为17.1个月，CR为6%，mPFS为16.5个月（n=136）。9例可测量脑转移的患者均表现出一定程度的颅内缩小（颅内缓解率56%，颅内CR 33%）（表1）。由于在 RET 癌症患者中的优异疗效和低脱靶毒性，普拉替尼Pralsetinib 也于 2021 年 3 月获得了中国国家食品药品监督管理局（NMPA）的批准。这是国内首个获批的RET抑制剂，意义重大。

非选择性多靶点 TKI

卡博替尼

卡博替尼是针对 RET、VEGFR2、MET、ROS1、AXL、c-KIT、TIE2 和 FLT3 的多激酶抑制剂。由于多靶点抑制和脱靶效应，卡博替尼的临床应用受到限制（表1）。一项由 26 名 RET 融合患者组成的 2016 年 II 期临床研究显示，mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 9.9 个月，总有效率仅为 28%。卡博替尼对 RET 融合患者的总体疗效显着低于 ALK/ROS1 基因融合和 EGFR 突变患者。来自全球多中心登记的其他结果也显示出临床效果不令人满意和 3/4 级不良反应的高发生率。

凡德他尼Vandetanib

凡德他尼Vandetanib 是一种多激酶抑制剂，可抑制 VEGFR、EGFR 和 RET。在 LURET II 期研究中，入组的 19 名日本 RET 融合患者接受了凡德他尼治疗，中位 PFS 为 4.7 个月，中位 OS 为 11.1 个月，12 个月总生存率为 52.6%。11 名患者 (57.9%) 出现了导致剂量减少的不良事件。另一项 II 期研究探讨了 Vandetanib 在韩国转移性或复发性 RET 融合 NSCLC 患者中的疗效。研究表明，中位 PFS 为 4.5 个月，中位 OS 为 11.6 个月（表 1）。最常见的 3 级 AE 是高血压 (17%)、QTc 间期延长 (11%) 和转氨酶 (6%) 。

其他 MKI

其他 MKI 的临床数据有限，并且由于选择性 TKI 的发展，它们可能受到的关注较少。2017 年，一项全球多中心 RET 注册研究（GLORY）回顾性探讨了使用各种 MKI 对 RET 融合 NSCLC 患者的疗效。在分析时，只有 15% 的患者继续接受治疗。这表明大多数患者没有从这些 MKI 中受益。如表 2所示，乐伐替尼Lenvatinib 在 2 期多中心试验中的 ORR 仅为 16% 。索拉非尼的最佳反应是 SD，没有客观反应。舒尼替尼的 TKI 活性与索拉非尼相似，但活性稍好，DCR 为 55%。其他具有抗 Ret 活性但临床前数据有限的实验药物包括阿帕替尼、AD80 和多维替尼。然而，临床疗效尚未得到证实。、

表 2 RET 融合 NSCLC 中的 ICI

化疗
在特异性 RET 抑制剂出现之前，化疗仍然是 RET 融合 NSCLC 的主要治疗方法。一些研究表明，这些患者对以培美曲塞为基础的方案敏感。在 GLORY 全球研究中，108 名 RET 融合的晚期 NSCLC 患者接受了一线化疗，中位 PFS 为 6.6 和 7.8 个月，中位 OS 分别为 23.6 和 24.8 个月。综上所述，化疗可以为 RET 融合的 NSCLC 带来一些临床益处。在靶向药物临床可及或不适用之前，铂类方案是 RET 融合 NSCLC 患者的治疗选择之一。
免疫检查点抑制剂 (ICIs)
免疫检查点抑制剂 (ICIs) 已成为驱动基因阴性转移性非小细胞肺癌的标准治疗方法。然而，它在驱动基因突变阳性的患者，如EGFR和ALK阳性患者中被证明效果不佳。ICI 在 RET 融合 NSCLC 中的疗效不足。总结现有研究以评估 ICI 治疗在 RET 融合 NSCLC 患者中的疗效。
ICI 作为一线治疗
在一项单中心回顾性研究中，4 例 RET 融合 NSCLC 患者和 1 例 RET 突变 NSCLC 患者接受了 ICIs 治疗，mPFS 和 mOS 分别为 3.0 个月和 14.9 个月。在韩国的一项单中心回顾性研究中，在 59 例 RET 融合 NSCLC 患者中比较了凡德他尼与化疗的疗效，凡德他尼组的 ORR 为 15.8%，而化疗组为 63%。ICI 组的 ORR 为 7.7%，PFS 为 2.1 个月，OS 为 12.4 个月。相比之下，另一项对 45 名中国患者的回顾性分析显示，MKI与化疗与ICI 治疗获得的 PFS 没有显着差异（3.8对3.5对2.5 个月），接受 ICI 治疗的 10 名可评估患者的 ORR 为 20%。中国和韩国患者之间的差异表明 ICIs 治疗在 RET 融合 NSCLC 患者中仍然存在争议（表 2）。
ICI 联合化疗可能是 RET 融合 NSCLC 患者的一种选择。在一项回顾性真实世界研究中，12 例 RET 融合 NSCLC 患者接受帕利珠单抗联合化疗，ORR 为 58%，mPFS 为 5.4 个月，OS 为 19 个月。随后，赫斯等人。已经验证了上述化疗联合ICIs在9例RET融合NSCLC患者中的临床获益。ORR 为 66%，mPFS 为 6.6 个月（表2）。
ICI 作为线后治疗
在一项多中心回顾性研究中，11 名 RET 融合 NSCLC 患者在后期治疗中接受了 ICI。DCR 高达 60%。这一结果表明，一些二线和线后治疗的患者可以从 ICI 中受益。综合指南建议将 ICI 作为 RET 融合 NSCLC 患者的二线治疗（表 2）。
联合治疗
凡德他尼Vandetanib 与依维莫司联合使用可缓解所有六种 RET 融合阳性 NSCLC。它还在卡博替尼和脑转移的难治性病例中显示出抗肿瘤活性。除了在 LIBRETTO-001 研究中在 4 名患者中检测到 MET 扩增外，塞尔帕替尼selpercatinib+MET/ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼的联合治疗也显示出临床活性和良好的耐受性。综上所述，联合治疗方法可能为RET融合NSCLC患者带来临床获益，但其安全性有待进一步验证。
下一代 RET-TKI
目前，下一代 RET-TKI 正在探索中。TPX-0046 是一种高效、选择性的新一代 RET/SRC 抑制剂。TPX-0046 在结构和机制上都不同于普拉提尼Pralsetinib (Gavreto) 和塞尔帕替尼Selpercatinib (Retevmo)。目前，TPX-0046已被证实对患者有临床效果。BOS172738 是 RET 异常突变的靶向抑制剂。BOS172738 的 I 期临床试验报告称，BOS172738 长期给药具有良好的安全性。研究者评估的总体疗效 ORR 为 33% (n=18/54)，NSCLC 队列 ORR 为 33% (n=10/30)。目前，正在进行多项临床试验，包括 LIBRETTO-431、LIBRETTO-531、NCT04211337 和 NCT03780517。
总结与展望
RET融合NSCLC患者在诊断时处于晚期并且预后较差。高选择性 RET 抑制剂塞尔帕替尼Selpercatinib 和普拉提尼Pralsetinib 为 RET 融合 NSCLC 患者的治疗提供了新的选择。获得性耐药的发生值得关注，迫切需要探索下一代RET TKI或新的治疗模式。