莫洛替尼/莫美替尼的靶点是什么

莫洛替尼/莫美替尼（Momelotinib）是一种ATP竞争性小分子，可抑制JAK1（半最大抑制浓度[IC50]=11nM）、JAK2（IC50=18nM）、JAK3（IC50=155nM）和TYK2（IC50=17nM）以及其他激酶。该药物以片剂形式口服给药，200mg剂量可在健康受试者中提供类似于300mg胶囊制剂的血浆暴露量；食物或奥美拉唑的影响被认为没有临床意义。

额外的药代动力学和安全性研究表明，对于肾功能损害或轻度至中度肝功能损害的患者，可能没有必要调整莫洛替尼的剂量，但对于重度肝功能损害的患者，建议减少剂量。体外试验表明，莫洛替尼可抑制Ba/F3-JAK2V617F和人红白血病（HEL）细胞（IC50=1500nM）以及Ba/F3-MPLW515L细胞（IC50=200nM）的生长，但不抑制BCR的生长 携带突变JAK2的细胞系比携带突变JAK3等位基因的细胞系被更有效地抑制，并且在具有400nM IC50的HEL细胞中STAT-5磷酸化被抑制。

莫洛替尼选择性抑制来自红细胞增多症患者的携带JAK2V617F的红细胞集落的体外生长，并诱导JAK2依赖性造血细胞系的生长抑制和凋亡。在MPN鼠模型中，莫洛替尼使血细胞计数和脾脏大小正常化，并抑制炎症细胞因子的水平。莫洛替尼的其他靶点包括CDK 2/细胞周期蛋白A、MAPK8（JNK1）、PRKCN（PKD3）、PRKD1（PKCμ）、ROCK2、TBK1、FLT3-ITD和ACVR1。