PARP 抑制剂的下一步是什么？

在获得卵巢癌突破性批准后，人们的注意力转向了这些药物如何使更多人受益。
卵巢癌的预后较差，主要是因为它在被发现时通常已处于晚期。今天，90% 的乳腺癌患者将被治愈，而 50% 的卵巢癌患者将在诊断后五年内死亡。自 1960 年代以来，卵巢癌的标准护理——手术和化疗相结合——几乎没有变化。但在过去的几年里，一类新药开始改变卵巢癌的治疗。
过去三年的临床试验结果导致 PARP 抑制剂被用于治疗新诊断的人，而不是仅在其他疗法失败后使用。到目前为止，两种这样的抑制剂已被批准用于一线维持使用，其他的则有望等待（维持治疗是化疗后给予的那些，目的是预防或延缓复发）。随着他们的数量增长，他们的应用程序也会增长。PARP 抑制剂被开发用于与BRCA对抗癌症突变，这大大增加了一个人患乳腺癌和卵巢癌的风险，但越来越多的证据表明，没有这些突变的人也有好处。研究人员希望通过开发更好的 PARP 抑制剂、寻找与其他药物的协同作用以及改进对谁将受益的预测来巩固这些成功。
【加倍助力DNA】

PARP 抑制剂利用了一种称为合成致死性的原理，其中两个缺陷在结合时对细胞来说是致命的。这些药物靶向 PARP 酶，PARP 酶负责启动修复单链 DNA 断裂的重要机制。抑制剂阻断了这一过程，导致单链断裂发展为双链断裂。
在大多数细胞中，另一种固定双链断裂的机制，即同源重组，可以介入并拯救细胞。然而，在某些细胞中，第二道防线也受损——这种情况称为同源重组缺陷 (HRD)。大约一半的卵巢癌表现出 HRD，其中大约五分之一是由于BRCA基因的突变，该基因编码参与 DNA 修复的蛋白质。简而言之，BRCA突变细胞缺乏修复 PARP 抑制剂造成的损伤的能力。
2005 年同时发表在《自然》杂志上的两项研究表明，具有BRCA突变的人类癌细胞极易受到 PARP 抑制剂的影响。随后进行了临床试验，第一个 PARP 抑制剂 - 奥拉帕尼 - 于 2014 年获得批准。随后不久，Rucaparib 和 niraparib 都被批准用于治疗具有BRCA突变的晚期复发性癌症。
这些药物的功效现在已经确立，可以将人们在没有肿瘤生长的情况下存活的时间（称为无进展生存期）延长大约六个月。无论BRCA状态如何，这些药物的使用最终扩展到复发疾病的维持治疗。然而，为了有资格使用 PARP 抑制剂作为维持药物，患者必须对最后一次化疗有反应。用于治疗卵巢癌的铂类化学疗法也会攻击 DNA，因此对该疗法的反应可以很好地预测 PARP 抑制剂的益处。
【更大的发展空间】

在 2018 年的最后几天，一项名为 SOLO-1 的具有里程碑意义的临床试验发表了显着的结果，该试验正在测试 olaparib 作为BRCA突变患者的一线维持疗法。与安慰剂相比，该药物将无进展生存期提高了约 3 年——增加了 260% 。美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 迅速批准了 olaparib 用于一线维持治疗。2020 年的一项后续分析显示，在接受两年奥拉帕尼维持治疗的人中，近一半的人在五年后仍没有进展，而安慰剂组只有 20% 。 
接下来，研究人员想知道 PARP 抑制剂在没有BRCA突变的人的一线治疗中是否有益——无论是通过其他方式导致 HRD 的人，还是肿瘤能够进行同源重组的人。2019 年 12 月，用于治疗新诊断癌症患者的三项 PARP 抑制剂试验的结果发表。PARP 抑制剂单独或与其他疗法联合用于有和没有BRCA突变的人。这些试验中的第一个，PAOLA-1，将奥拉帕尼与当时批准用于一线维持治疗的另一种药物联合使用：贝伐单抗，一种抗血管生成剂，可以使供氧脉管系统的肿瘤饿死6. PRIMA 试验在复发性疾病高风险人群中测试了尼拉帕尼7。VELIA 试验测试了第四种药物 veliparib 与化疗的结合8。维利帕尼的副作用与其他 PARP 抑制剂略有不同，包括对血细胞的抑制较少。这意味着，与其他药物不同，它可以与化疗一起使用，而化疗本身具有骨髓抑制作用。然而，人们认为 veliparib 不会像其他抑制剂那样强烈地将 PARP 酶锁定在受损的 DNA 上。这被称为 PARP 捕获，这对于防止 DNA 修复至关重要。因此，预计维利帕尼作为单一疗法的效果可能较差。
2020年4月，在这些试验的基础上，FDA批准了奥拉帕尼联合贝伐单抗用于HRD患者的一线维持治疗。EMA 也在 11 月效仿。由于这种治疗的使用不再只针对BRCA突变的人，因此对 HRD 的检测已成为另一个关键战场。
【HRD检测】
奥拉帕尼和贝伐单抗联合作为一线维持治疗，在 PAOLA-1 试验后于 2020 年获得批准，仅适用于患有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤患者，其中一种修复双链 DNA 的机制休息受到损害。因此，识别肿瘤的 HRD 状态在临床上变得越来越重要。
自 PARP 抑制剂问世以来，检测BRCA突变（HRD 的原因之一）已被纳入临床实践。然而，通过其他方式对 HRD 进行的测试尚不成熟。当前的测试成本高昂，并且涉及很大的不确定性。许多 PARP 抑制剂试验，包括 PAOLA-1，都使用了由犹他州盐湖城的 Myriad Genetics 制造的市售 HRD 测试。该测试使用测序来发现BRCA突变，并产生与 DNA 损伤相关的“基因组不稳定性”评分。然而，据说分数显示 HRD 的阈值是有争议的。VELIA 试验使用的值与 PAOLA-1 略有不同——报告 HRD 10的患病率略高. 目前的测试还错误地将许多患者识别为没有突变，因此不能可靠地预测 PARP 抑制剂的益处。
多个小组正在研究更好的测试。一些努力涉及下一代测序或基因转录测定。另一种方法是功能测试。“HRD 是一个功能性术语，但目前的测试并不能测量功能，”伊利诺伊州芝加哥市西北大学的肿瘤学家 Daniela Matei 说。“他们测量突变或基因组疤痕。” 探测细胞实际作用的测试可能更适合开发对指导治疗决策非常宝贵的实时读数。这将很重要，因为确定 HRD 状态的任务因癌症固有的异质性而变得复杂：肿瘤的一部分可能能够进行同源重组，而另一部分则不能。这也可能因治疗而改变，因此在某些情况下，确定 HRD 状态将是一项持续的任务。
与此同时，Niraparib 获得了 FDA 和 EMA 的批准，用于所有患者的一线维持治疗——无论 HRD 状态如何。这似乎暗示尼拉帕尼在具有同源重组能力的肿瘤患者中表现优于其他 PARP 抑制剂。然而，这个结论应该谨慎对待——不同PARP抑制剂试验中纳入标准和对照组的差异使得直接比较它们的疗效变得困难。
不能完全排除药物分子特征的差异。例如，2020 年的一项实验室研究表明，PARP 抑制剂的分子构象有助于确定 PARP 捕获强度10。然而，这项研究的结果预测，奥拉帕尼将比尼拉帕尼更强——与试验相反的模式。
即使某些 PARP 抑制剂比其他抑制剂更有效。能够在一线治疗中使用它们可能会有所作为。将 SOLO-1 与 SOLO-2 进行比较，两种情况下的无进展生存期均增加了约 70%——但这在 SOLO-2 11中为 13 个月，在 SOLO-1 中为 3 年4。更多的选择可能即将出现。ATHENA 试验将 rucaparib 作为一线维持治疗进行测试，预计将于 2024 年底完成初步完成。
一种药物适合所有人
既然 PARP 抑制剂已被批准用于复发和新诊断的疾病，下一步自然是确定给已给予 PARP 抑制剂后癌症复发的人给予 PARP 抑制剂的益处。OReO 是 olaparib 的 III 期试验，旨在回答这个问题。该试验在 9 月份的欧洲医学肿瘤学会大会上报告了令人鼓舞的数据。无论BRCA或 HRD 状态如何，铂敏感癌症患者在接受第二种 PARP 抑制剂时似乎享有更长的无进展生存期。
然而，值得注意的是，OReO 试验评估了在初始治疗结束后癌症复发的人。那些在使用 PARP 抑制剂治疗期间肿瘤复发的人不太可能从更多相同的治疗中受益。有些人从一开始就对药物产生抗药性，而其他大多数人最终会发现他们的肿瘤会产生抗药性。
PARP抑制剂已经不可逆转地改变了卵巢癌的治疗方法，但未来可能会有更多进展。在将 PARP 抑制剂提升为一线维持治疗后，一些研究人员想知道它们是否可以进一步提升并在化疗前给予 - 甚至代替它。回答该问题的数据尚不存在，但最好在BRCA患者中进行测试突变。

参考链接：https://www.nature.com/articles/d41586-021-03714-w