O-GlcNAcase 抑制剂 ASN90 是 Tau 和 α-突触核蛋白蛋白病的多模式候选药物

Asceneuron SA 是一家致力于针对神经退行性疾病根本原因的临床阶段公司，今天宣布在 ACS 化学神经科学杂志上发表关于 ASN90 的同行评审数据，ASN90是一种 O- GlcNAcase (OGA) 抑制剂，是其在临床开发中用于治疗神经退行性蛋白病的主要候选药物之一。

神经退行性蛋白质病的特征是在大脑中细胞内形成与疾病进展密切相关的不溶性和毒性蛋白质聚集体。在阿尔茨海默病和罕见的 tau 蛋白病中，微管相关 tau 蛋白的聚集导致神经原纤维缠结 (NFT) 的形成。在帕金森病 (PD) 和其他 α-突触核蛋白病中，含有 α-突触核蛋白聚集体的细胞内路易体构成了病理标志。糖苷水解酶 O-GlcNAcase (OGA) 的抑制可防止 O-连接的N-乙酰-d的去除-葡萄糖胺 (O-GlcNAc) 部分来自细胞内蛋白质，已成为一种有吸引力的治疗方法，可防止 tau 病变的形成。与 tau 一样，已知 α-突触核蛋白在体外被 O-GlcNAc 部分修饰这些已被证明可以防止其聚集和毒性。与药物的大量暴露和大脑中的靶点结合一致，临床 OGA 抑制剂 ASN90 在每日口服给药后促进了转基因小鼠大脑中 tau 和 α-突触核蛋白的 O-GlcNAcylation。在人类 tau 病变小鼠模型中，口服 ASN90 可防止 tau 病变（NFT 形成）的发展、运动行为和呼吸的功能缺陷，并提高存活率。此外，ASN90 在经常使用的 α-突触核蛋白依赖性临床前啮齿动物模型中减缓了运动障碍的进展并减少了星形胶质细胞增生。这些发现为开发 OGA 抑制剂作为 tau 蛋白病和 α-突触核蛋白病的疾病调节剂提供了强有力的理论依据。由于 tau 和 α-突触核蛋白病理经常共存于神经退行性疾病中，OGA 抑制剂代表了独特的、多模式的候选药物，可用于进一步的临床开发。Asceneuron 目前已向美国食品和药物协会 (FDA) 提交了一项开放的研究性新药 (IND) 申请，以进行 2/3 期研究，以评估 ASN90 在进行性核上性麻痹 (PSP) 中的作用，这是一种孤儿适应症。PSP 是一种罕见的神经系统疾病，由于大脑中 tau 蛋白聚集体的积累，会导致严重的行走、平衡、言语、吞咽和视力问题。这种疾病逐渐恶化，人们在发病后的三到五年内变得严重残疾。据估计，每 100,000 人中有 3 至 6 人会患上 PSP，目前尚无治愈方法。

【关于ASN90】

Asceneuron 临床上最先进的项目 ASN90（以前标记为 ASN120290）是一种 O-GlcNAcase 抑制剂，在获得美国 FDA 用于治疗 PSP 的孤儿药指定后，正在开发用于治疗孤儿 taupathic 疾病、进行性核上性麻痹（ PSP ）。ASN90 已完成一项随机、双盲、安慰剂对照的 I 期研究，以评估其在健康年轻和老年志愿者中单剂量和多剂量的安全性和耐受性。

参考链接：https://www.drugs.com/clinical_trials/asceneuron-publishes-pioneering-preclinical-efficacy-data-novel-clinical-molecule-asn90-both-20062.html