PD-L1在胃食管癌免疫治疗试验中的争论

“在过去的几年里，PD-1 抗体的加入确实改变了我们对这种疾病的护理标准和国际指南，”伦敦皇家马斯登医院的顾问医学肿瘤学家Ian Chau 医学博士说。

他在 2022 年胃肠道癌症研讨会上主持了一场辩论，讨论了在进行免疫检查点抑制剂治疗之前测量 PD-L1 表达水平的重要性。

肿瘤细胞可以使用 PD-1 信号来使 T 细胞的反应失活，否则这些 T 细胞会破坏它们，并且设计了几种新药来阻断该信号。
多个随机对照试验表明，在胃食管癌化疗中添加此类检查点抑制剂的益处，目前，化疗加检查点抑制剂是标准治疗，Chau 说。
PD-1 阻断抗体包括用于结直肠癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌和肾细胞癌等癌症的派姆单抗（Keytruda，默克公司） 。并且，nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) 被批准用于治疗肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌和食管鳞状细胞癌等癌症。
监管机构在这些治疗是否应仅限于 PD-L1 表达水平达到规定阈值的患者方面存在分歧。FDA 没有要求在开始使用这些药物中的任何一种治疗之前测量任何生物标志物。然而，EMA 要求 pembrolizumab 的 PD-L1 综合阳性评分 (CPS) 至少为 10，纳武单抗至少为 5 。
在辩论开始前进行的一项民意调查中，83% 的医生与会者表示他们支持 EMA 的立场，而 17% 的人不同意。
莱比锡大学（德国）癌症中心主任Florian Lordick 医学博士认为，PD-L1 表达测试是准确的。大约一半的患者的 CPS 至少为 1。而且，病理学家在大约 97% 的时间都同意解释测试。
关键决策临床试验
EMA 要求 PD-L1 检测主要基于其对KEYNOTE-590和CheckMate-648数据的解释。
KEYNOTE-590 包括 749 名食管癌患者，他们随机接受派姆单抗联合护理标准化疗或安慰剂和护理标准化疗。接受 pembrolizumab 且 PD-L1 CPS 评分为 10 或更高的患者平均多存活几个月。但在事后分析中，研究人员发现，在 PD-L1 CPS 评分低于 10 分的患者中，治疗组和安慰剂组之间的差异没有统计学意义。
在 CheckMate-648 中，970 名食管癌患者被随机分配接受纳武单抗联合易普利姆玛、纳武单抗联合化疗或单独化疗。研究人员使用了稍微不同的 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 测量方法，将化疗加纳武利尤单抗与单独化疗治疗晚期食管鳞状细胞癌进行比较。
TPS 至少为 1% 的患者的中位生存时间在 nivolumab 组为 15.4 个月，在对照组为 9.2 个月。但在 TPS 低于 1% 的患者中，纳武单抗组的中位总生存期为 12.0 个月，对照组为 12.2 个月。5 或 1 的 CPS 阈值产生了类似的效果。
Lordick 在 ESMO Open 上引用了四项研究的系统评价。其中三项研究的风险比仅在 CPS 至少为 10 的患者中支持免疫治疗。
他说，决定治疗哪些患者很重要，因为这些药物价格昂贵。单剂量 240 mg nivolumab 的费用为 7,228.70 美元，1 年的治疗费用可能为 173,488.80 美元，此外还有因免疫相关不良事件而产生的住院费用、实验室、影像学、结肠镜检查和其他相关费用。
“这是很多钱，不是吗？这和医院在美国为两名注册护士支付的价格是一样的，至少在我们谈论平均价格的时候。我不确定我是否愿意花这笔钱对于一种不起作用的药物，”洛迪克说。
图森亚利桑那大学癌症中心的肿瘤学家 Aaron Scott 医学博士说，“患者和临床医生想要并需要选择”，因为可能还有其他因素需要考虑。
“PD-L1 显示出不一致的结果。虽然我同意它是我们在该领域的预测性生物标志物最好的，但它远非完美。PD-L1 在各种环境和试验中都不能预测反应。在一线、二线、三线试验中，我们有一些不能预测反应的例子，”他说。
JUPITER06比较了 toripalimab 或安慰剂与紫杉醇和顺铂治疗食管鳞状细胞癌患者的疗效。接受 toripalimab 的患者比接受安慰剂的患者活得更长，但在 toripalimab 组中，高于和低于 CPS 1 阈值的患者的中位总生存期没有差异。
ORIENT-15比较了sintilimab或安慰剂与化疗作为食管鳞状细胞癌患者的一线治疗。尽管治疗组表现更好，但无论患者高于或低于 CPS 10 阈值，存活率都是相同的。
Scott 引用了其他三项试验，其中 PD-L1 不能预测对检查点抑制剂的反应。
他说，研究之间的差异可能归因于不同的化验。“活检的地点和活检时间似乎很重要。”
参考链接：https://www.medscape.com/viewarticle/972445#vp_1