恩扎卢胺/恩杂鲁胺加他拉唑帕利在转移激素敏感性前列腺癌中显示活性

根据2026年提交的研究者发起的2期ZZFIRST试验（NCT04332744）的最终结果，在雄激素剥夺疗法（ADT）中加入恩扎卢胺/恩杂鲁胺（Enzalutamide）-Xtandi和他拉唑帕利（talazoparib）-Talzenna的组合，在高容量转移激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中产生的12个月PSA应答率为73.0%（95%CI，55.9%-86.2%），符合试验预先规定的疗效阈值（P<0.001）。

尽管三联体的73.0%PSA应答率在数值上超过了单独使用恩扎卢胺加ADT的64.7%，但臂间差异无统计学意义（P=0.5402）。中位随访3.6年后，放射学无进展生存期（PFS）在数值上有利于三联体（中位数，45.3比31.1个月；HR，0.62；95%CI，0.28-1.37；P=0.2332），PSA PFS（HR，0.46；95%CI，0.21-1.04；P=0.0560；分层HR，0.44；95%CI，0.20-1.00；P=0.0441）。

ZZFIRST试验是如何设计的？

ZZFIRST是一项在西班牙8个地点进行的随机，开放标签，研究者发起的2期临床试验。符合条件的患者为18岁或以上的男性，经组织学证实为前列腺腺癌（不包括小细胞和神经内分泌组织学）和高容量转移性疾病，根据CHAARTED标准，除周期1.1,2前28天开始的ADT外，没有其他转移性疾病的全身治疗。

所有54名入选患者均接受了恩扎卢胺加ADT的2个周期（56天）导入，收集基线和治疗中的肿瘤活检，然后按HRR突变状态分层为2:1随机分组，每天一次服用0.5mg他拉唑帕利，每天一次服用160mg 恩扎卢胺，每天一次服用ADT（n=37）或恩扎卢胺 160 mg，每天一次服用ADT（n=17），持续至放射学进展或毒性。基线HRR基因改变存在于三联体组的13.5%和对照组的11.8%；大多数患者（分别为81.1%和76.5%）为HRR野生型。

更广泛的疗效和转化数据显示了什么？

在HRR野生型亚组（n=43）中，PSA PFS有利于三联体（HR，0.37；95%CI，0.15-0.92；P=0.0257），而放射学PFS没有达到显着性（HR，0.68；95%CI，0.28-1.62；P=0.3767）。配对的基线和治疗活检显示，基于恩扎卢胺的AR抑制上调炎症和上皮-间质转化特征，同时抑制AR信号传导和增殖相关基因组。但是，RAD51和γH2AX免疫荧光未显示出一致的治疗中增加。

安全分析显示了什么？

双臂所有患者均经历至少1次治疗紧急不良事件（TEAE）。三联体患者中有67.6%发生3级或更高的TEAE，而单独使用恩扎卢胺加ADT的患者发生率为35.3%。他拉唑帕尼的血液学毒性更为常见：任何级别的贫血发生率分别为67.6%（3级以上，40.5%）和0%，中性粒细胞减少发生率分别为32.4%（3级以上，8.1%）和5.9%。疲劳（83.8%比58.8%）和肺栓塞（8.1%比0%）也更常见于三胞胎。

37.8%的三联臂患者发生了与他拉唑帕利相关的剂量减少，32.4%的患者因TEAE而永久停用了他拉唑帕利。三胞胎组发生两例与治疗有关的死亡（5.4%），均来自骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病；两名患者都有诱发因素，包括克隆造血和种系突变。对照组未发生与治疗相关的死亡。

参考资料：https://www.onclive.com/view/enzalutamide-plus-talazoparib-shows-activity-in-mhspc