瑞司美替罗（resmetirom）降低MASH中心血管、肝脏相关风险标记物

2024年3月，美国食品药品监督管理局批准瑞司美替罗（resmetirom）-Rezafra（resmetirom）用于治疗伴有中度至晚期肝瘢痕（纤维化）的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成年人，与饮食和运动一起使用，这标志着该适应症的首个药物治疗。现在，一项新的分析表明，该药物降低了MASH中的心血管和肝脏相关标志物。

来自MAESTRO第3阶段项目的新分析和越来越多的现实世界证据加强了Rezvracta作为MASH基础疗法的地位。在EASL大会上展示的数据对Rezvractia降低代偿性MASH肝硬化患者临床显著门静脉高压风险的潜力有了新的认识，而这些患者是一个没有批准疗法的人群。

Resmetirom用于MASH

患有中度至晚期肝瘢痕的MASH，这种情况可能发展为肝硬化、肝衰竭、癌症和需要移植。MASH是女性肝移植的主要原因，也是美国所有肝移植的第二大原因。瑞司美替罗是一种每日一次的口服、肝脏导向的甲状腺激素受体（THR）-β激动剂，旨在解决MASH的关键潜在原因。作为THR的部分激活剂，该药物可以减少肝脏脂肪积聚。剂量是基于体重的，包括体重100公斤（kg）或以上的患者每天服用100毫克，体重低于100公斤的患者每天吃80毫克。

在一项为期54个月的随机、双盲、安慰剂对照试验中，美国食品药品监督管理局根据其基于替代终点（12个月时肝脏炎症和瘢痕的程度）的加速审批途径批准了瑞司美替罗。在第12个月，26%至27%的接受80mg治疗的患者和24%至36%的接受100mg治疗的患者实现了MASH消退，肝脏瘢痕没有恶化，而安慰剂组的这一比例为9%至13%。一项为期54个月的验证性结果试验仍在进行中。

心血管和肝脏风险标志物

批准两年后，在5月27日至30日的大会上，展示了越来越多的临床和现实世界证据。对3期MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1试验的二次分析检查了依基线他汀类药物使用分层的患者中，瑞司美替罗对致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白的影响。在接受瑞司美替罗100 mg治疗的他汀类药物治疗患者（n=473）中，44.4%的基线低密度脂蛋白-C（LDL-C）为70mg/dL或更高的患者在第52周时降至该阈值以下，50%的基线LDL-C为100mg/dL以上的患者降至该水平以下。

在接受不含他汀类药物的瑞司美替罗100mg治疗的基线Lp（a）升高的患者中（n=493），基线Lp（b）为30mg/dL或更高的患者中有45.4%的患者和基线Lp（c）为50 mg/dL以上的患者中62.5%的患者低于这些阈值。心血管疾病是MASH患者死亡的主要原因，因此MAESTRO第3阶段项目的二次分析表明，Rezvraa改善了LDL-C、ApoB和Lp（a），这与临床医生和患者高度相关。这一点尤为重要，因为他汀类药物还不知道能显著降低某些脂蛋白，如Lp（a）。

另一项分析应用了ANTICIPATE-NASH风险模型，这是一种非侵入性分层工具，整合了肝脏硬度测量、血小板计数和体重指数，以估计具有临床意义的门静脉高压症（CSPH）风险，适用于接受瑞司美替罗治疗长达2年的代偿性MASH肝硬化患者。结果显示，被归类为CSPH高危患者的比例从基线时的75%下降到第2年的54.5%，在治疗期间，平均ANTICATE-NASH评分下降了37.6%。

真实世界的性能与试验数据一致

多项现实世界分析表明，在常规临床实践中接受瑞司美替罗治疗长达12个月的患者在肝脏疾病和心脏代谢风险的生物标志物方面取得了具有临床意义的改善。

在一项对大型胃肠病学实践的分析中，48.6%的患者在大约9个月的平均随访期间，肝脏僵硬程度降低了25%或更多。因治疗相关不良事件而停药的比例不到1%。在对728名接受12个月治疗的患者分析中，所有亚组的丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶均有统计学意义的显著降低，无论基线2型糖尿病状态、肥胖或同时使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂和他汀类药物。

药物相互作用和患者监测

药剂师在为患者提供关于几种具有临床意义的药物相互作用和安全信号的咨询方面发挥着至关重要的作用。

（1）服用gemfibrozil的患者应避免服用瑞司美替罗。与他汀类药物（包括阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀）和氯吡格雷同时使用值得临床关注，因为这些相互作用可能需要调整剂量。

（2）严重但不太常见的不良反应包括药物引起的肝毒性（肝毒性）和胆囊相关问题，如胆石症、胆囊炎和梗阻性胰腺炎。应建议患者及时报告肝损伤症状，包括黄疸、疲劳、恶心、呕吐、发烧、皮疹或右上腹痛。失代偿性肝硬化或中重度肝病患者应避免使用瑞司美替罗。

（3）临床试验中最常见的不良反应是腹泻和恶心。上市后监测中报告的其他不良反应包括便秘、头晕、瘙痒和异常月经出血。

（4）瑞司美替罗尚未在儿科人群中进行研究，其在母乳喂养期间的安全性尚未确定。

参考资料：https://www.drugtopics.com/view/rezdiffra-reduces-cardiovascular-liver-related-risk-markers-in-mash