米哚妥林（Midostaurin）加DA和吉妥单抗在AML中显示出高效性和安全性

英国国家癌症研究所（NCRI）AML19试验（ISRCTN 78449203）的研究结果表明，在柔红霉素、阿糖胞苷（DA；CPX351）和吉妥单抗（GO；Mylotarg）的治疗方案中添加FLT3抑制剂米哚妥林（Midostaurin）对急性髓系白血病（AML）患者产生了良好的安全性和有效性。联合治疗称为DAGO+m，总有效率为91%，2年总生存率（OS）为77%，与不使用米哚妥林的治疗相比，毒性没有增加，60天死亡率为0%。

添加米哚妥林显著加深了NPM1突变患者的分子反应。NPM1共突变或核心结合因子AML患者的生存率很高，2年OS率分别为88%和100%。该方案在16名年龄>60岁的患者中也有效且耐受良好，他们的2年OS为69%。

一个特别引人注目的发现是米哚妥林对清除分子微小残留病（MRD）的深远影响，MRD是预防复发的关键因素。在第二疗程的治疗后，接受三联疗法加米哚妥林的可评估患者中有81%的外周血MRD阴性，而仅接受三联疗法联合治疗的队列中只有68%的患者MRD阴性。2剂吉妥单抗方案在清除MRD方面更有效。第2疗程后，第1组的外周血MRD阴性率为86%，第2组为75%。

通过高灵敏度的下一代测序评估，在清除主要FLT3-ITD突变方面也观察到了类似的益处。2个周期后，79%接受柔红霉素、阿糖胞苷、吉妥单抗联合米哚妥林治疗的患者骨髓MRD阴性。

至关重要的是，100%的患者FLT3-ITD变异等位基因频率低于0.01%的临床显著阈值。相比之下，仅接受柔红霉素、阿糖胞苷和吉妥单抗治疗的患者中，17%的MRD阳性率仍高于此水平（P=0.017）。

第2组患者获得的增强MRD清除率尤为重要，因为它可以降低在首次缓解时需要异基因干细胞移植（allo-SCT）的患者比例。

关于安全性，接受米哚妥林的患者与同时接受柔红霉素、阿糖胞苷和单独使用吉妥单抗的患者在血液学或非血液学毒性方面没有显著差异。未报告静脉闭塞性疾病病例。

此外，与单独使用柔红霉素、阿糖胞苷和吉妥单抗相比，添加米哚妥林不会延迟中性粒细胞或血小板恢复的时间。口服米哚妥林成分的依从性很高，83%的患者在第一个诱导过程中接受了全部或除一个以外的全部处方剂量。

研究概述和基本原理

FLT3基因的激活突变存在于大约1/3的AML患者中，由于复发率高，与次优结果有关。之前结合FLT3抑制剂的里程碑式研究，如RATIFY（NCT00651261）3和QUANTUM First（NCT02668653），报告的4年OS率分别仅为51%和48%，复发是治疗失败的主要原因。

由于入组患者人群的差异，很难将我们的结果与使用FLT3抑制剂但不使用[吉妥单抗]的诱导化疗的结果进行比较。粗略地说，这里报告的2年OS为78%，与RATIFY研究中[柔红霉素加阿糖胞苷]加米哚妥林的2年OS62%（包括更多的不良风险患者，但仅限于60岁以下的患者）和QUANTUM First研究中[柔红霉素加阿糖胞苷]加奎扎替尼[Vanflyta]的55%（有限FLT3-ITD患者，但包括老年患者）。

本研究旨在通过探索一种新的组合来满足对改进治疗策略的需求。吉妥单抗已被证明可以提高具有良好和中等风险细胞遗传学的患者的生存率。FLT3mut AML的细胞株表达高水平的CD33，这是吉妥单抗的分子靶点，表明这些患者可以从其纳入中获得特别的益处。尽管如此，由于其安全性和有效性的数据有限，FLT3抑制剂和吉妥单抗与强化化疗的组合尚未被常规使用。

研究设计

NCRI AML19试验进行了修订，以在一项名为“Midotarg”的子研究中评估这种组合。该研究招募了新诊断为适合强化化疗的AML的年轻人（中位年龄，51岁）。值得注意的是，21%的患者年龄超过60岁。在2020年11月至2021年11月期间，195名患者被随机接受柔红霉素和阿糖胞苷的诱导化疗，加上1剂吉妥单抗（DAGO1）或2剂吉妥单抗分次剂量（DAGO2）。

其中，77名经中心证实的FLT3突变患者同意Midotarg亚研究并接受三联疗法（第1组39名患者和第2组38名患者）。患者在每个化疗疗程后接受米哚妥林治疗14天，随后作为维持治疗1年，除非他们继续进行异基因造血干细胞移植。

研究的下一步

作为下一步，研究人员计划在即将进行的OPTIMISE-FLT3试验（ISRCTN 34016918）中，对2个分次剂量的吉妥单抗治疗组合与其他强化方案进行随机比较。

参考资料：更新于2026年1月5日，https://www.targetedonc.com/view/midostaurin-plus-da-and-gemtuzumab-ozogamicin-show-high-efficacy-safety-in-aml