免疫疗法在非黑色素瘤皮肤癌中不断变化的作用

非黑色素瘤皮肤癌 (NMSCs) 是白种人中最常见的癌症形式，其发病率在世界范围内持续增加。传统上，NMSC 主要指源自角质形成细胞的皮肤肿瘤，因此包括代表最常见亚型的基底细胞癌 (BCC) 和皮肤鳞状细胞癌 (cSCC)。除了 BCC 和 cSCC，该组还包括默克尔细胞癌 (MCC)、隆突性皮肤纤维肉瘤、附件癌、非典型纤维黄瘤、软组织肉瘤，包括血管肉瘤，尤其是卡波西肉瘤和原发性皮肤淋巴瘤。
从流行病学的角度来看，BCC 是人类最常见的恶性肿瘤类型，其次是 cSCC。另一方面，其他 NMSCs 如默克尔细胞癌或原发性皮肤淋巴瘤非常罕见，尽管它们的发病率正在迅速增加。NMSCs 主要影响老年人，最常见的皮肤发育部位是头颈部区域（BCC、cSCC 和 MCC）。免疫抑制是发展这些肿瘤的重要风险因素。
在病程和存活率方面，这些肿瘤类型之间存在显着差异。在5年的随访中，超过 90% 的 cSCC 患者在手术后无病，然而，有 1.9% 至 4.6% 的患者出现疾病复发或进展。BCC 总体上比 cSCC 更常见，其特点是病程非常缓慢，只有 1% 的病例进展为晚期疾病 。MCC 的特点是具有高度侵袭性的病程，因为超过一半的患者在最初诊断时显示出转移性疾病。在预检查点抑制剂时代，转移性患者的生存率很差，5 年内有 18% 的患者存在远处转移性疾病 。
手术代表治疗的选择，通常与放射治疗相关。然而，对于局部晚期或转移性形式（1% 的 BCC、5% 的 cSCC 和高达 50% 的 MCC），这些传统的治疗方法不足以完全控制疾病。
在晚期疾病的情况下，全身治疗是一种可能的选择。随着免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现，以前未开发的领域已经为这些病理打开了大门。
尽管大多数 NMSC 采用常规手术和/或放疗进行治疗，但仍有一小部分患者进展为局部晚期或转移性疾病，主要是由于患者的疏忽、合并症或免疫抑制。在这些情况下，可能需要全身治疗。直到最近，有效的治疗仍然是一个重要的未满足临床需求的领域。提高对分子和免疫发病机制的理解对于推动和开发新的治疗进展至关重要，特别是在免疫治疗方面。
在 NMSC 中应用免疫治疗的基本原理基于三组因素：分子、病理和临床。
肿瘤突变负荷 (TMB) 测量在肿瘤中发现的体细胞突变的数量，并归因于内源性因素和环境损害。许多临床试验表明，TMB 与抗 PD-1/PD-L1 阻断的反应率相关。BCC 和 cSCC 都显示出明显的紫外线特征，因此可以想象这些癌症在所有其他癌症类型中表现出最高的 TMB。与高 TMB 相关的新抗原表达增加，这可能导致可能成为免疫系统靶标的更高水平的肿瘤新抗原。
第二点，从临床角度来看，上述 NMSC，特别是 cSCC 和 MCC 的高发病率，具有免疫抑制条件以及这些病例的不良病程突出了宿主免疫反应在发展中的相关性以及这些疾病的演变。即使免疫环境在 BCC 和 cSCC 中都起主要作用，但 cSCC 可能比 BCC 具有更高的免疫原性，尽管其 TMB 较高。这一理论也可以解释免疫抑制和移植患者中 cSCC 的较高发病率。第三点，从病理学的角度来看，这些肿瘤的特征是 PD-1/PDL-1 轴在肿瘤细胞和免疫浸润的微环境中均显着表达。此外，PD-L1 水平在与以 PD-L1 和 TILs 高表达为特征的肿瘤微环境类型的患者具有最长的生存期一样多具有预后临床相关性。同样关于皮肤 T 细胞淋巴瘤，已经表明这些疾病的特定亚型高水平表达 PD-1。
所有NMSCs理论上都适合免疫治疗；尽管它们的免疫反应的稳健性是完全不同的。此外，面对强大的免疫反应，许多患者会因耐药或免疫逃逸机制而对现代免疫疗法产生进展或无反应。迄今为止，用于 cSCC 的 Cemiplimab和用于 MCC 的 Avelumab 已获得欧洲药品管理局 (EMA) 的批准；最近，食品和药物管理局 (FDA) 批准了 Cemiplimab 用于局部晚期基底细胞癌 (LaBCC)，其他药物正在通过多项临床试验进行研究。

参考链接：The Evolving Role of Immunotherapy in Non-Melanoma Skin Cancers https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.870509/full