ALK重排(ALK-Rearranged)非小细胞肺癌的耐药机制及治疗策略

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是经过验证的非小细胞肺癌 (NSCLC) 分子靶点。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的使用显着提高了生存益处。然而，由于耐药性的出现，使用 TKI 靶向 ALK 的临床益处有限。耐药机制和治疗决策的前景变得越来越复杂。因此，需要继续研究新药和组合疗法以改善非小细胞肺癌的预后。在此我们探讨ALK TKIs在晚期NSCLC中的耐药机制，为解决ALK耐药问题提供理论依据和研究思路。
间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 基因的重排在大约 3-7% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中产生了强大的致癌驱动因素。最常见的融合伙伴是EML4（棘皮动物微管相关蛋白样）。此外，还发现并报道了至少20种其他类型的融合基因，如TGF-ALK、KIF5B-ALK和STRN-ALK。ALK+ NSCLC 与不吸烟、年龄较小和腺癌组织学相关。近年来，靶向 ALK 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 取得了重大突破，例如延长 ALK 晚期 NSCLC 患者的生存期。迄今为止，ALK TKI 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，用于治疗晚期“ALK 阳性”非小细胞肺癌。这些 ALK TKI 包括克唑替尼（第一代）、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼（第二代）、劳拉替尼（第三代）。临床试验在该患者群体中显示出显着的反应（表 1）。然而，ALK 抑制剂 (ALKi) 的临床益处几乎普遍受限于多药耐药性的出现。本文对耐药机制及耐药后的治疗策略进行分析总结，以期为临床医生提供更好的治疗策略。

表 1间变性淋巴瘤激酶抑制剂的临床试验。

ALK TKI 耐药机制
抵抗分为原发性抵抗和获得性抵抗。原发性耐药被定义为从头开始缺乏治疗反应，并且可以在用 TKI 治疗后看到。虽然对 ALKi 的抗性机制尚不清楚，但它可以分为两类，即靶向或ALK依赖性改变和脱靶或ALK独立改变。
ALK依赖性抗性
ALK 酪氨酸激酶结构域的二级突变
ALKi 中的抗性突变占所有已知抗性机制的 30-40% 。这些抗性突变导致激酶结构域的结构变化，从而干扰药物的结合。在用 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性 NSCLC 中，已发现范围更广的靶向突变。克唑替尼耐药突变包括L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、I1171T/N/S、S1206C/Y、E1210K、L1152P/R、V11180L、I1151T、G1128A和F1174V（图1 ）。最常见的ALK突变是突变 L1196M 和 G1269A，其中 ATP 的深层结合口袋。G1202R 在克唑替尼耐药后的 2% 样本中被发现，是第二代 ALKi 耐药的主要机制（图 2A、B）。

图 1间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 激酶结构域的突变。

图 2 G1202R 和 ALK-TKI 的空间位置。(A)与 ALK G1202 结合的克唑替尼（绿色）的棒状结构；(B)克唑替尼与 ALK G1202R 突变结合，显示空间位阻；(C)与 ALK G1202R 突变结合的劳拉替尼（绿色）的棒状结构。

在第一代 ALK 抑制剂在 NSCLC 内出现耐药后，许多研究表明序贯第二代药物艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼和恩沙替尼可以取得更好的疗效，并且优于化疗，值得注意的是，第二代 TKI 艾乐替尼和布加替尼是目前欧洲首选的一线治疗药物，而第三代复方劳拉替尼也被 FDA 批准为初始治疗药物，并且是另外一种首选的一线药物。符合当前的 NCCN 指南 (表 1）。艾乐替尼的无进展生存期（PFS）明显优于克唑替尼，缓解率（RR）和PFS分别为92%和34.1个月。G1202R 突变是第二代 ALK 抑制剂治疗后患者中最常见的继发耐药性 ALK 突变，在接受色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼治疗的患者中发生率分别为 21%、29% 和 43%。据推测，虽然第二代ALKi的活性有所提高，但代价之一是其化合物的分子体积较大，这严重依赖于直接结合G1202等溶剂前沿区域以提高其活性；因此，在该区域内“诱导”抗性突变。对艾乐替尼的耐药突变包括 G1202R 和 I1171N。肿瘤突变负担和异质肿瘤进化可能是导致快速获得艾乐替尼耐药性的原因 。色瑞替尼的耐药突变包括 G1202R、F1174V、T1151K 和 T1151R ，而对布加替尼的耐药突变包括 D1203N 和 E1210K。
劳拉替尼是一种可逆的第三代 ALK 和 ROS1 抑制剂，可以克服多种ALK耐药突变并穿透血脑屏障。Lorlatinib 对 L1196M 和 G1269A 等常见突变具有很强的活性。G1202R 突变特别重要，因为它是色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼的主要耐药机制，而只有劳拉替尼可以抑制ALK G1202R 突变（图 2C）。在数名劳拉替尼耐药患者中发生的复合ALK突变的整个外显子组测序证实了在序贯治疗期间ALK突变的逐步积累。其中几个ALK已描述的激酶化合物突变包括 L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A 突变。描述了克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼对 Ba/F3 细胞中细胞 ALK 磷酸化的绝对 IC50 值。在 Ba/F3 细胞中，ALK F1174C 和 ALK I1171T 似乎分别对色瑞替尼和艾乐替尼敏感；然而，根据先前的临床报告，这些突变在体内可能对这些药物不敏感。因此，我们在表2中进一步结合了细胞水平的临床数据，有助于耐药后的药物选择。接受克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者客观缓解率（ORR）为69%，这意味着无论既往使用过几次第一代或第二代ALKi或化疗，劳拉替尼的疗效如下向上处理是优越的。此外，劳拉替尼和克唑替尼作为一线治疗晚期 ALK+ NSCLC 的 ORR 分别为 76% 和 58%，表明劳拉替尼在疗效方面具有优势。

表 2    6 种 ALK 抑制剂的耐药和敏感突变（S，敏感；R，耐药）。

当患者接受连续ALKi治疗时，除了先前获得的突变外，癌细胞还会积累新的突变，使治疗更加复杂。Takahashi, Ken 报告了一名接受克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼序贯治疗的患者；因此，开发了双突变 I1171S 和 G1269A。色瑞替尼和布加替尼有可能成为治疗这种双突变的治疗剂。Geeta G. Sharma 的团队报告了一例 ALK 双突变ALK阳性 NSCLC布加替尼治疗后的 L1196M/G1202R。劳拉替尼对 G1202R 突变有效。有趣的是，该患者的 L1196M/G1202R 双突变也增加了对劳拉替尼的原发性耐药，进一步限制了治疗选择。ALK D1203N 在劳拉替尼复发时比第二代 ALKi 更常见。1例ALK阳性NSCLC，克唑替尼和艾乐替尼连续治疗失败后，检测到ALK融合基因L1196M突变，未发现其他获得性耐药机制。患者对艾乐替尼产生耐药性，但对色瑞替尼仍然敏感。
然而，并非所有的复杂突变都会增加治疗的难度（表 3）。有趣的是，一些导致劳拉替尼耐药的复合突变导致第一代或第二代 ALKi 重新敏感。一名接受 ALK 阳性 NSCLC 序贯治疗的患者由于 ALK 激酶区域中的 C1156Y 突变而对克唑替尼耐药（图 3A）。测序揭示了除了 C1156Y 之外的突变ALK L1198F（图 3B）。L1198F 突变通过对药物结合的空间干扰产生了对劳拉替尼的耐药性。然而，L1198F 突变增强了其与克唑替尼的结合（图 3C)，使其对 C1156Y 突变敏感。患者再次接受克唑替尼治疗，成功治疗癌症相关症状和肝功能衰竭。其他研究人员还证明，L1198F 突变导致抑制剂位点的构象变化以及 ALK 与克唑替尼和劳拉替尼的结合亲和力的变化。

表 3复合突变和治疗建议。

图 3C1156Y、L1198F 和 ALK-TKI 的空间位置。(A)克唑替尼和 ALK 激酶区域的耐药突变 C1156Y；(B)L1198F 通过药物结合的空间干扰对劳拉替尼产生耐药性；(C)L1198F 增强 ALK 激酶结构域与克唑替尼的结合。

对于 ALK-TKI 治疗后耐药的患者，建议重新活检以提供最佳治疗。Haratake N 等人。回顾性分析了 ALK-TKI 治疗模式和临床结果。在 71 名接受 ALK-TKI 治疗的 NSCLC 患者中，20 名进行了重新活检，8 名出现了继发性耐药突变。ALK点突变患者接受ALK-TKI治疗的ORR为88.9%，而无ALK点突变患者接受ALK-TKI或化疗的ORR仅为20.0%。然而，继发耐药突变患者的 PFS 相对较短，其机制有待进一步研究。
ALK的扩增
ALK扩增发生频率较低，但它是对克唑替尼产生获得性耐药的原因。Katayama R 报告在 15 名克唑替尼耐药的 NSCLC 患者中出现高水平的ALK扩增 。
ALK-独立抗性
旁路信号通路的激活
旁路信号通路的激活是ALK-TKI的耐药机制，包括EGFR信号通路、KIT放大、IGF-1R-IRS-1通路、MAPK、MET放大、BRAF V600E突变和转录共调节因子 YAP的激活（图 4）。此外，Recondo G 等人。发现了一种由 NF2 功能缺失突变引起的耐药性引起的新旁路机制，增加了 mTOR 抑制剂治疗的敏感性 。序贯 TKI 患者的旁路激活比单独使用克唑替尼的患者更常见 。

图 4   ALK TKI 在晚期 NSCLC 中的耐药机制及下一步治疗策略。

EGFR通路的激活是ALK-TKI耐药的机制之一，如克唑替尼和艾乐替尼。色瑞替尼和阿法替尼联合治疗部分恢复了对色瑞替尼的敏感性 。通过抑制神经调节蛋白 (NRG1) 信号通路，阿法替尼可能是克服 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 细胞对色瑞替尼耐药的有前景的治疗方法。
肝细胞生长因子 (HGF) 及其生理受体酪氨酸激酶 MET 的表达增加与对各种 TKI 的获得性耐药有关。在使用第二代抑制剂或劳拉替尼的患者活检中，分别有 12% 和 22% 检测到MET扩增。在一线治疗期间接受二代 ALKi 治疗的患者比在克唑替尼治疗后接受二代 ALK 抑制剂治疗的患者更容易出现MET扩增。Gab1 是介导艾乐替尼耐药的 HGF/MET 信号通路中的关键效应物。降糖药物二甲双胍联合艾乐替尼通过阻断MET与Gab1形成复合物，从而抑制Gab1磷酸化并激活下游信号通路，克服了HGF/Met诱导的艾乐替尼耐药。这些结果表明，二甲双胍联合艾乐替尼可能有助于克服由HGF/MET信号通路激活引起的艾乐替尼耐药，提高艾乐替尼的疗效。
Cerivastatin 是一种甲羟戊酸途径的限速酶抑制剂，在体外和体内均显示出对 ALK-TKI 的抗癌活性，并伴有转录辅助调节因子 YAP 的失活。西立伐他汀可显着诱导耐药细胞中的 YAP 靶向癌基因（EGFR、AXL、CYR61 和 TGFbetaR2），为将 YAP 作为获得性耐药 ALK-TKI 患者的潜在治疗选择提供了理论依据。
药物外排泵
P-糖蛋白 (P-gp) 是高度保守的 ATP 依赖性流出物，由多药耐药性 1( MDR1 ) 基因编码，也称为 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1(ABCB1) 。中枢神经系统 (CNS) 是大多数克唑替尼耐药患者的主要衰竭部位。P-gp 流出和克唑替尼的有限扩散导致有限的血脑屏障渗透。相反，艾乐替尼不是 P-gp 底物，可以达到更高的 CNS 水平。
血统变化
形态学改变也是NSCLC中ALK-TKI耐药的机制之一。许多病例报告了由于在针对 ALK 阳性腺癌的靶向治疗后转化为小细胞肺癌 (SCLC) 或鳞状细胞癌 (SCC) 而产生的耐药性。p53 和视网膜母细胞瘤 ( RB ) 基因的缺失对于 SCLC 转化很重要，尽管转化机制尚不完全清楚 。TP53和PTEN基因的突变也在 SCLC 转化患者中发现。此外，一名接受阿拉替尼治疗的患者发展为转化的 SCLC。患者体内胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶水平升高，表明在 ALK-酪氨酸激酶抑制剂耐药期间发生 SCLC 转化。
除了将腺癌转化为 SCC 或 SCLC，Koyama K. 等人。报道了一例罕见的 ALK 阳性腺癌转化为具有神经内分泌分化的 NSCLC。艾乐替尼耐药后肿瘤的组织病理学检查显示低分化癌与胰岛素瘤相关蛋白 1 (INSM1) 表达。与初始肿瘤相比，CD133、Bcl-2和SOX2的表达呈阳性。与治疗前相比，SOX2 表达显着增加。这些与肿瘤干细胞样细胞和神经内分泌分化相关的标志物的免疫组织化学结果表明，肿瘤干细胞在 ALK 重新定位阳性肿瘤的组织学转化和获得性耐药机制中发挥作用。HER2 在调节 ALK 易位肺癌的癌症干细胞表型中起重要作用，其主要由 HER2/HER3 异二聚体介导。
上皮间质转化 (EMT) 是一种形态学变化，其中上皮细胞失去极性，细胞间连接变得更具流动性和侵袭性。通过EMT，肿瘤细胞获得间充质形态和迁移和侵袭能力。与 EMT 相关的途径有四种：癌症中的蛋白聚糖、HIF-1 信号传导、FoxO 信号传导和细胞外基质受体相互作用，与克唑替尼的耐药机制有关（图 4）。在克唑替尼耐药的患者中同时检测到ALK突变体 L1196M 和 EMT。ALK L1196M 主要存在于上皮肿瘤细胞中，表明 EMT 和ALK突变作为耐药性的独立机制共存。EMT 与 miR-200c 表达降低和 ZEB1 表达增加有关，导致新一代 ALKi 的交叉耐药性。组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂通过在体外和体内逆转 EMT 来克服这种耐药性，这表明在用 HDAC 抑制剂预处理后添加新的 ALKi 可能有助于克服 ALK 耐药性突变和 EMT 的共存 。
对 42 名克唑替尼耐药的 NSCLC 患者进行了下一代基因测序（NGS）。发现两名患者的 DNA 错配修复基因POLE发生了获得性突变，导致肿瘤突变负荷显着增加，可能导致对克唑替尼的反应不佳 。研究了 microRNAs (miRNAs) 对 ALK TKIs NSCLC 细胞系的抗性。研究发现，miR-100-5p 使EML4-ALK NSCLC 细胞对克唑替尼和劳拉替尼产生耐药性，并可能成为耐药性的治疗靶点 。
ATP 结合域 C 成员 11 (ABCC11) 在艾乐替尼耐药细胞系中的表达显着高于艾乐替尼敏感细胞系。这表明ABCC11的表达可能与艾乐替尼的获得性耐药有关。此外，神经调节肽 U (NMU) 可能使 NSCLC 对艾乐替尼产生耐药性 。
原发性 ALK TKI 耐药
3 个月内 ALK-TKI 的进展被认为是原发性耐药。理论上，在使用 TKI 之前存在的任何这些获得性耐药机制也可能导致原发性耐药。
BIM 是一种 Bcl-2（B 淋巴细胞瘤-2）样蛋白 11，可激活细胞中的程序性细胞死亡。研究发现多态性缺失的 BIM 患者 PFS 缩短，客观缓解率降低，这是克唑替尼治疗患者的独立预测因素，与原发性耐药有关 。此外，EML4-ALK重排的低最小等位基因频率 (MAF) 也可能是对克唑替尼原发性耐药的机制。
Rihawi K 报告了一名对克唑替尼产生原发性耐药的患者。MYC扩增是原发性 ALK-TKI 耐药性的潜在新机制，并被提议作为潜在的 MYC 导向抑制策略来克服晚期ALK重排 NSCLC 的原发性耐药性。同样，Pilling AB 等人的结果。显示了双重癌基因机制，其中 ALK 正调节 MYC 信号轴，提供额外的癌基因靶标 。
使用 ALK TKI 治疗 ALK 重排 NSCLC 显着改变了这些患者的预后和生活质量。但是，所有的患者都不可避免地会及时进展。临床医生使用影像学来确定患者是否耐药，以便在可能的情况下快速切换到下一代 ALK-TKI。然而，在判断疾病进展时应谨慎行事，因为放射学进展可能是非肿瘤细胞增殖和/或积聚。在接受放射治疗的患者中，连续 ALK-TKI 应被视为中枢神经系统的放射性坏死，因为使用下一代 ALK-TKI 治疗可能会增加其严重程度。
在 ALK 阳性患者中，大脑是 ALK 抑制剂失效的主要部位，并且由于血脑屏障 (BBB) 而被认为是一个避难所。据报道，表现出既往 ALKi 治疗史的ALK重排 NSCLC 患者具有较高的 CNS 转移发生率，即约 45% 至 70%，这表明脑转移是 ALKi 治疗最常见的失败形式。克唑替尼的一个局限性是治疗后脑部复发的报道很普遍。下一代 ALK 抑制剂旨在通过 BBB。艾乐替尼至 CNS 进展的时间显着长于克唑替尼（原因特异性风险比，0.16, 95% CI，0.10 至 0.28；CNS 进展事件的发生率，艾乐替尼为 12%，克唑替尼为 45%），即归因于 P-gp 在 BBB 内皮腔侧的表达。
获得性耐药已成为一个重要问题。先前的研究还提供了所有可用的 ALK TKI 关于不同突变的体外IC50 值。研究结果表明，劳拉替尼对 G1202R 突变具有最广泛的活性。然而，在现实世界中，ALKi 是敏感还是耐药是复杂的。例如，在ALK患者的活检标本中检测到 G1202R-重新排列的非小细胞肺癌，在使用布加替尼后复发，表明其效力可能因这种突变而受到损害；然而，一些病例对布加替尼治疗有效。这可能是由于 G1202R 的侧链与布加替尼的扩展增溶基团之间存在空间位阻（图 2）
在解释ALK抗性突变时，还应考虑融合变异背景。迄今为止已鉴定出>15 个EML4-ALK变体，其中五个最常见的变体是变体 1 (v1; E13, A20)、变体 2 (v2; E20, A20)、变体 3 (v3; E6, A20)、变体4 (v4; E15, A20) 和变体 5 (v5; E2, A20)。总共占所有EML4-ALK变体的 70-80% 的两种EML4-ALK变体是 v1 和EML4-ALK v3a/b。变体的 ALTA-1L 分析是在前瞻性随机 3 期研究的背景下首次验证 EML4-ALK 变体的重要性。表 4显示了变体 1 和 3 之间 PFS 的差异。这表明ALK融合变体可能会影响临床结果。这种差异的原因可能在较短的 EML4-ALK 变体中相对稳定，这会导致积累和更强的致癌信号，以及它们与细胞骨架更好的相互作用，从而增加 V3 阳性癌细胞的迁移能力。然而，这种关联的分子基础是未知的。此外，在 ALK 阳性肺腺癌中，TP53 突变和 V3 与增强的转移扩散、较短的 TKI 反应和较差的总体存活率独立相关 。此外，ALK变异 3 中的抗性突变明显高于变异 1（57% 对 30%；P = .023）。特别是，ALK G1202R 突变在变体 3 中比在变体 1 中更常见（32% v 0%；P <.001）。在接受第三代 ALK TKI lorlatinib 治疗的患者中，变体 3 与变体 1 相比显着延长无进展生存期（风险比，0.31；95% CI，0.12 至 0.79；P = .011）。这些结果表明，在EML4-ALK v3 患者中，我们应该考虑在病程早期引入更积极的治疗（表 4）。

表 4 在一线 ALK TKI 的前瞻性 3 期试验中比较 EML4-ALK 变异体和 ORR 和 PFS 的临床疗效的回顾性分析列表。

有趣的是，越来越多的患者正在使用第二代 TKI。然而，在最终的 J-ALEX OS 分析中，与克唑替尼臂相比，艾乐替尼臂的 OS 未观察到延长。这表明更长的 PFS 不会转化为更长的 OS，这让临床医生在使用 ALKi 时有所考虑。因此，关于 PFS 能否转为 OS 存在很多争论，原因如下。首先，在 PFS 获益后，疾病进展可能比对照组更快。其次，在一项包括 2003 年至 2013 年期间提交给 FDA 的晚期 NSCLC 患者的 14 项研究（N = 12567）的研究中，治疗效果的对数标度散点图显示在所有研究中未观察到 PFS 和 OS 之间的关联。 14，包括有针对性的研究）（R2 = 0.08；95% CI 0-0.31）。
为了扩大 PFS 和 OS，考虑基于证据的治疗顺序至关重要。每个 ALK TKI 都有其自身的优点和缺点 。因此，当患者耐药时，建议进行第二次活检进行基因测序。然而，重复肿瘤活检以确定继发性耐药突变是侵入性的，在某些情况下是不可行的。需要新的工具来更好地评估肿瘤异质性，并随着时间和整个疾病演变监测肿瘤突变谱。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可用作识别治疗反应和耐药性的策略 。与 ctDNA 相比，循环肿瘤细胞 (CTC) 要么是凋亡的，要么是活的，但有活力的 CTC 包含与转移进展高度相关的致瘤细胞克隆 。此外，还进行了拷贝数变异 (CNV) 分析和来自无细胞 DNA (cfDNA) 的靶向组测序，以监测 ALK+ NSCLC。
约 30% 对克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者与继发性ALK突变或扩增有关。因此，下一代 ALK-TKI 对某些突变变得敏感。然而，近 40% 的二代 TKI 耐药患者不再依赖ALK，因此这些患者的治疗机会有限。第三代 ALK-TKI 或基于培美曲塞的化疗可能有益于使劳拉替尼在 ALK 激酶域点突变患者中比没有ALK再突变的患者更有效。一个有效的长期策略可能是用第三代 ALK-TKI 进行预处理，以防止耐药性的出现。对 ALK-TKI 免疫疗法的使用仍然缺乏。尽管晚期 NSCLC 患者对免疫检查点抑制剂表现出良好的反应，但这与高 PD-L1 表达水平、高突变负荷和吸烟史有关。然而，ALK 阳性患者往往不吸烟，肿瘤突变负荷低 ，并且对 PD-1 抑制反应较差 。PD-L1 阳性表达与接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性肺腺癌患者的不良临床结局相关。用色瑞替尼治疗进展的 ALK 阳性肿瘤的免疫原性不足以对免疫检查点抑制剂产生反应。然而，据报道，由于 G1202R 突变对 ALK-TKI 治疗产生耐药性后，派姆单抗治疗肺腺癌的成功案例。因此，在 ALK TKI 治疗中加入免疫治疗的潜在益处仍不清楚。
激活旁路信号已成为对抗 ALK-TKI 耐药性的另一种潜在策略。软脑膜癌 (LMC) 常发生于 ALK 阳性 NSCLC。已知 EGFR 旁路激活是针对 ALK-TKI 治疗的耐药机制。体外EGFR-TKI使细胞对艾乐替尼重新敏感并成功控制 LMC 的进展，表明针对 ALK 和 EGFR 的新疗法对 ALK-TKI 耐药 LMC 的治疗潜力。此外，阿帕替尼可通过抑制下游ALK和抗血管生成信号通路恢复对艾乐替尼的敏感性。此外，逆转 ALK-TKI 并抑制血管生成，与艾乐替尼和阿帕替尼联合使用，从而抑制 ALK 和 VEGF R2，从而控制血管的进展。EML4-ALK融合基因肺癌 。此外，TP53 共突变患者的 PFS 比野生型TP53患者更严重，这意味着蛋白酶体抑制剂与艾乐替尼的组合对于具有ALK重排/ TP53突变的 NSCLC 是一种有希望的治疗方法。
尽管 ALKi在 ALK 阳性 NSCLC 患者中具有显着疗效，但在一些患者中耐药性是不可避免的。虽然耐药机制可以分为ALK-依赖和非依赖，具体机制尚未阐明，因此迫切需要制定克服或预防耐药性的策略。随着对耐药机制认识的不断深入，新一代的ALKi有望更有效地克服和抑制耐药性。耐药后，建议再次活检确定突变位点。此外，变体也应引起关注。此外，联合治疗也是一种选择。然而，可能存在毒性增加或出现新毒性的潜在问题，因此这些联合治疗方案仍有待探索。此外，关于 PFS 是否可以转换为 OS 存在很多争论。在靶向治疗中，它取决于 PFS1、2 和 3。ALK融合，第一代之后可能是第二代疗法，或者第二代之后是另一个第二代疗法。简而言之，这些新方法有望更有效地克服和抑制耐药性，在ALK驱动的癌症患者中转化为更深刻和更持久的反应。

参考链接：The Resistance Mechanisms and Treatment Strategies for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer   https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.713530/full