什么是嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的癌症免疫治疗？

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是一种快速发展的治疗方式。在批准的产品中，患者自身的 T 淋巴细胞通过单采术收集并用编码 CAR 的基因转导，以引导 T 细胞对抗癌细胞。转基因自体 T 细胞在生产设施中进行体外扩增，然后重新注入患者体内。
几种类型的过继细胞转移正在研究中，但 CAR T 细胞疗法是第一个进入临床实践的。CAR T 细胞的制造最常用的是逆转录病毒载体。大量研究继续加强当前的努力，并将这种疗法扩展到许多肿瘤类型。目前批准的 CAR T 细胞疗法列于下表 1。

【CAR T细胞结构】

嵌合抗原受体 (CAR) 是在 T 细胞表面表达的合成蛋白质。这些受体具有细胞外和细胞内成分。胞外成分是由单克隆抗体片段组成的抗原识别结构域；它识别恶性细胞表面的特定蛋白质（例如，B 细胞上的 CD19）。细胞内结构域确保激活 CAR T 细胞的效应器功能所必需的细胞内信号传导。第一代 CAR T 细胞利用了来自 T 细胞受体 (TCR) 的 CD3 ζ 链的细胞内结构域，该结构域可诱导针对靶向恶性细胞的细胞毒性，但在回输后无法支持 CAR T 细胞在体内的扩增。
相比之下，第二代和第三代 CAR T 细胞具有额外的共刺激细胞内结构域（例如，CD28、41BB、OX40），可增强 CAR T 细胞在体内增殖、扩增和持续存在的能力。通过清除淋巴细胞（通常用氟达拉滨和环磷酰胺完成）在患者体内建立有利的细胞因子环境可进一步增强 CAR T 细胞在体内扩增的能力。 通常在淋巴细胞耗尽后 2-14 天注入修饰的 T 细胞。一旦注入，细胞数量继续增加，并通过工程受体与癌细胞结合，导致免疫性癌细胞死亡。 有报道称 CAR T 细胞持续存在长达 3 年之久。

【适应症】

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准CAR T细胞用于以下适应症：
* 25 岁以下患者的难治性或第二次或更晚复发的急性淋巴细胞白血病 (ALL)
* 复发/难治性 (R/R) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，在至少 2 种先前治疗线失败后
* 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂治疗失败后的 R/R 套细胞淋巴瘤
* 滤泡性淋巴瘤

没有获批的适应症（临床试验阶段）：

实体瘤

实体瘤 CAR T 疗法的临床前数据令人兴奋，但临床数据仍处于起步阶段，主要涉及 I 期研究。在实体瘤中使用 CAR T 细胞存在一些挑战，例如识别在正常组织上不表达的真正肿瘤特异性抗原，以及敌对的肿瘤微环境。在实体瘤 CAR T 试验中观察到严重的肿瘤外毒性，包括肝脏、心脏、中枢神经系统和肺毒性。目前有许多在实体瘤中使用 CAR T 细胞进行的临床试验，包括常见的恶性肿瘤，如结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。

【不利影响和挑战】

CAR T 细胞疗法具有一组独特的急性毒性，包括细胞因子释放综合征 (CRS)、神经毒性、血细胞减少和 B 细胞再生障碍。这些不良事件可能是致命的，需要特殊处理。出于这个原因，FDA 要求纳入风险评估和缓解策略 (REMS)，该策略需要对医院和诊所进行特殊认证，并对医生和支持人员进行额外培训。
患者通常需要住院接受 CAR T 治疗，但这取决于 CAR T 产品、疾病的主体以及患者与 CAR T 中心的距离。接受具有加速扩张动力学的 CAR T 构建体（例如，基于 CD28 的构建体）的患者通常需要在 CAR T 输注后住院至少 7 天。
毒性的报告和分级具有挑战性。临床试验之间的比较很困难，因为经常使用不同的分级标准。然而，在 2019 年，美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 发布了一个共识分级系统，以简化 CRS 和神经毒性（免疫效应细胞介导的神经毒性综合征 [ICANS]）的分级和报告。ASTCT 评分系统易于在床边进行临床计算，并在临床实践中得到迅速采用。
CAR T 细胞疗法的其他挑战包括其极高的成本和复杂的操作流程，这些可能会限制患者接受它的能力。
细胞因子释放综合征 （CRS）
CRS 是 CAR T 细胞治疗的潜在危及生命的并发症。这是一种全身性炎症反应，当激活的 CAR T 细胞迅速向血流中释放大量细胞因子，包括白细胞介素 6 (IL-6) 和干扰素 γ 时，就会产生这种反应。临床上，CRS 表现为流感样疾病，伴有发热和全身症状（如恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适）。CRS 等级越高，患者可能出现低血压和多器官毒性（例如，急性呼吸窘迫综合征、肾功能衰竭、肝功能衰竭、心功能不全、弥散性血管内凝血和脑病）。
CRS 的发作通常在 CAR T 细胞输注后 14 天内发生，并且与 CAR T 细胞的最大扩增同时发生。CRS 的发生率和严重程度似乎在肿瘤负荷大的患者和 CAR T 输注时有活动性感染的患者中更高，可能是因为这些患者经历了更高水平的 T 细胞活化。
神经毒性：免疫效应细胞介导的神经毒性综合征 （ICANS）
神经系统毒性在 CAR T 细胞治疗后很常见，可伴有或不伴有 CRS。症状可以是轻度到中度（例如，头痛、意识模糊、视力障碍、共济失调、语言障碍、震颤），但也可能是严重的并危及生命（例如，癫痫发作、需要插管和机械通气以保护气道的昏迷）。
ICNS 的治疗主要使用糖皮质激素和支持治疗。治疗在逆转症状和体征方面最有效。
B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症
当抗 CD19 CAR T 细胞无意中损坏表达 CD19 的正常 B 淋巴细胞时，就会发生 B 细胞发育不全。由于低丙种球蛋白血症，患者通常处于发生感染的高风险中。然而，这可以通过静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 替代疗法来治疗。 虽然 B 细胞发育不全会导致长期低丙种球蛋白血症，但一些患者会重建他们的 B 细胞并恢复他们的免疫球蛋白水平，而不需要终身 IVIG。
ICANS 通常在 CAR T 输注后 4-5 天内发生，持续 5-10 天，并且通常是可逆的。在已发表的报告中，神经毒性的发生率从 0% 到 50% 不等，并且在不同的 CAR T 结构中也存在差异。
血细胞减少症
低血细胞计数，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症，在 CAR T 治疗后很常见，可持续数周至数月。长期的中性粒细胞减少症会使患者的感染风险增加。CAR T 治疗后血细胞减少的病因知之甚少，虽然早期血细胞减少可归因于淋巴细胞清除治疗，但未接受淋巴细胞清除化疗的患者可能会出现长期血细胞减少。

【研究疗法和未来方向】

CAR T 细胞治疗领域不断发展，有新的数据和适应症，预计在不久的将来会有更多的批准。该领域正在超越淋巴恶性肿瘤，许多其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的试验正在进行中。在撰写本文时，clinicaltrials.gov 上列出了目前正在招募患者的 288 项临床试验。其中一些解决了抗 CD19 疗法的局限性，而另一些则将 CAR T 细胞疗法扩展到了其他适应症。
针对一种以上抗原的新型 CAR T 构建体现在处于临床后期阶段，并产生了临床数据。例如，针对 CD19 和 CD22 的双重 CAR T 细胞构建体在 ALL 和 DLBCL 中显示出早期前景，包括以前针对 CD19 的 CAR T 细胞产品失败的案例。其他类似的概念包括针对骨髓瘤细胞上多于一种抗原的抗骨髓瘤 CAR T 构建体。此外，初步研究表明，使用靶向 CD19 和 CD123（另一种常见于白血病细胞上的抗原）的 CAR T 细胞可以防止抗原丢失。
同种异体 CAR T 结构也在临床试验中，理论上将提供一种“现成的”产品，可以简化提供 CAR T 疗法的过程，特别是对于无法等待数周进行自体 CAR T 制造的快速进展性疾病患者. 已经提供了 DLBCL 和滤泡性淋巴瘤的早期 I 期数据，但需要更多数据来确定这些产品与自体 CAR T 构建体相比的有效性。
总之，目前的 CAR T 细胞疗法代表了 B 细胞恶性肿瘤治疗的重大进步，以及针对其他目前无法治愈的肿瘤类型的未来努力的新范例。CAR T 细胞的使用可能与严重甚至危及生命的副作用有关，但必须在风险收益比的背景下看待这些毒性。幸运的是，根据经验，这些毒性可以得到改善。人们可能有理由希望在接下来的几年中，这种令人兴奋的治疗方式的新的有效应用将扩展到更多的癌症。

（参考链接：https://emedicine.medscape.com/article/2500108-overview#a5）