FDA sNDA提交计划用于塞利尼索加芦可替尼片/鲁索替尼治疗骨髓纤维化

FDA计划提交补充新药申请（sNDA），寻求加速批准塞利尼索selinexor（Xpovio）联合芦可替尼片/鲁索替尼（Ruxolitinib）-Jakafi治疗骨髓纤维化患者。预计Karyopharm Therapeutics将于2026年8月提交，该公司打算寻求对该申请的优先审查。计划的申请遵循FDA的书面反馈，即脾脏体积减少至少35%（SVR35）似乎有资格作为预测总生存率（OS）的合理替代终点，并且可以用于支持加速批准途径下的sNDA。Karyopharm计划使用3期SENTRY试验（NCT04562389）长期随访的总生存率（OS）数据来验证临床益处。

来自SENTRY的数据将支持sNDA，并在2026年ASCO年会上公布，显示塞利尼索加芦可替尼片（n=235）在第24周产生的SVR35率为49.8%，而安慰剂加芦可替尼片（n=118；差异，21.8%；优势比[OR]，2.58；95%CI，1.60-4.17；单侧P<0.0001），符合试验的共同主要终点之一。

该研究没有达到第24周总症状评分（TSS）从基线绝对变化的另一个共同主要终点，但两组之间的改善相似，观察到TSS有意义的降低。数据显示，塞利尼索和安慰剂组的调整后平均变化分别为-9.9（95%CI，-11.2至-8.6）和-10.9（95%CI，-12.6至-9.1）（调整后的平均差异为0.97；95%CI，-1.07至3.02；单侧P=0.825）。

试验产生了迄今为止最引人注目的骨髓纤维化前沿数据集之一。塞利尼索和芦可替尼片的联合应用在广泛的亚组中表现出令人信服的脾脏反应。脾脏反应迅速，深刻，持续，有希望的OS发现和疾病改变的重要证据。这些结果有可能重新定义前线治疗，并为骨髓纤维化患者建立新的治疗范例。塞利尼索组的中位随访时间为11.6个月，安慰剂组为12.6个月，实验组合观察到有意义的OS趋势（HR，0.43；95%CI，0.19-1.00；标称单侧P=0.022）。

SENTRY试验是如何设计的？

SENTRY是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，招募了JAK抑制剂初治的原发性或原发性血小板增多症/真性红细胞增多症后骨髓纤维化患者，脾脏体积至少450立方厘米，动态国际预后评分系统（DIPSS）中级1、中级2或高危疾病、症状性疾病，血小板计数至少100×10⁹/L.2

患者被随机分配为2:1，每周一次口服60mg塞利尼索，每天两次加芦可替尼片或安慰剂加芦可替尼片，每天两次。共同主要终点是第24周的SVR35和第24周TSS相对于基线的绝对变化。次要终点包括操作系统和安全性；VAF减少是一个探索性的终点。

哪些其他功效数据将支持sNDA？

在一项具有里程碑意义的分析中，无论治疗分配如何，第24周的SVR35预测OS，其中98%的SVR35应答者在第72周时存活，而88%的无应答者存活。在探索性分析中，塞利尼索组32.0%的患者在第24周观察到驱动基因VAF降低至少20%，而安慰剂组为23.9%（OR，3.22；95%CI，1.81-5.72；名义单侧P<0.001），VAF降低至少20%与实现SVR35的可能性更高有关。

塞利尼索加芦可替尼片的安全性如何？

塞利尼索组99.1%的患者和安慰剂组97.4%的患者发生任何级别的治疗紧急不良反应（TEAE）；3级或更高级别的TEAE发生率分别为70.1%和50.0%。严重的TEAE报告率分别为26.9%和24.1%。TEAE分别导致14.5%和8.6%的患者停止治疗，TEAE分别导致2名患者（0.9%）和3名患者（2.6%）死亡。

塞利尼索组中最常见的TEAE是血小板减少症（59%；3级以上，18%），贫血（57%；3级以上，37%），恶心（57%；3级以上，7%）和便秘（32%）。每组转化为急性骨髓性白血病的比例为1.7%。安全性概况是可控的，并且与两种药物的已知概况一致。

参考资料：https://www.onclive.com/view/fda-snda-submission-is-planned-for-selinexor-plus-ruxolitinib-in-myelofibrosis