芦可替尼片/鲁索替尼的JAK2疗法给MPN带来了希望和收获

根据欧洲血液学协会2026年大会上发表的研究，管理骨髓增生性肿瘤（MPN）越来越意味着管理的不仅仅是JAK2突变本身，该研究侧重于芦可替尼片/鲁索替尼（Ruxolitinib）-RUX，这是治疗骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV）的标准Janus激酶（JAK）抑制剂。目前接受JAK抑制剂治疗的患者获得了真正的益处，但也必须面对真正的权衡。

一组研究人员发现，芦可替尼片可能会升高胆固醇，特别是在患有PV的患者中，给一种已知具有代谢相关不良反应的药物增加心血管皱纹。1另一组研究发现，在难以治疗的MF中，将试验性BET抑制剂pelabresib（PELA）添加到芦可替尼片中，会产生深度、持久的脾脏反应和贫血改善，填补了仅通过JAK抑制无法治愈疾病的患者的空白。

芦可替尼片在PV1中的胆固醇突变

芦可替尼片与体重增加和代谢变化的已知关联是否转化为具有临床意义的胆固醇升高？研究人员对2009年至2024年间服用芦可替尼片的400名患者进行了回顾性单中心分析，将97名患者的治疗前后血脂测量结果进行了配对。结果不容忽视。

在8个月的中位间隔内，平均总胆固醇上升了0.65 mmol/L（95%CI，0.40-0.90；P<0.001），72%的患者出现了上升。根据指南，胆固醇水平高于5 mmol/L是具有临床意义的阈值，从治疗前的13.4%跃升至治疗后的35.9%。然而，MPN亚型的效果并不一致：PV患者的治疗后胆固醇明显高于MF患者，超过5 mmol/L阈值的比例更大（46%对30%；P=0.028）。PV还与低密度脂蛋白胆固醇升高的几率增加96%有关（OR，1.96；95%CI，1.04-3.82；P=0.042）。

JAK2抑制可能会损害巨噬细胞胆固醇外排，这是一种可以独立于体重变化驱动脂质升高的机制。值得注意的是，这种转变与年龄或性别无关，这表明它可能与药物的机制有关。芦可替尼片与MPN中总胆固醇的显著增加有关，并且鉴于MPN中固有的[心血管风险]升高，应将积极的脂质监测和心血管风险优化系统地纳入长期管理中。

Pelabresib可持久缓解MF2患者的脾脏和症状

当单独使用芦可替尼片不再足够时会发生什么？芦可替尼片仍然是MF的一线治疗药物，MF是一种慢性进行性癌症。然而，脾脏和症状反应“可能不是最佳的或短暂的”，治疗方案主要包括改用另一种具有类似机制的JAK抑制剂。

Pelabresib是一种口服BET抑制剂，旨在通过靶向不同的炎症途径来抑制JAK。这项分析来自开放标签2期MANIFEST研究（NCT02158858）的第2组，评估了87名对芦可替尼片反应不佳的患者。59名患者有输血依赖性（TD），28名患者没有输血依赖性，所有患者都在现有的治疗方案中添加了pelabresib。芦可替尼片治疗前的中位持续时间超过30个月，基线脾脏体积的中位为1860.5 cm3。

在总共83名可评估的患者中，18.1%的患者在第24周时脾脏体积减少了35%，其中包括16.4%的TD队列和21.4%的非TD队列。反应也被证明是持久的，脾脏反应的中位持续时间为180.9周。贫血反应也很明显：37.6%的TD患者在治疗期间的任何时候都实现了输血独立，血红蛋白反应持续到第48周。添加到RUX中的PELA导致了深刻而持久的脾脏反应，并且该组合显示出改善贫血和骨髓病理的疾病改变潜力，所有这些都与每种药物的安全性一致。

参考资料：https://www.ajmc.com/view/jak2-therapies-show-promise-and-a-catch-for-mpn